Инструкция по применению Реблозил 25 мг 37,5 мг. 1 шт. лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения
Форма выпуска, состав и упаковка
1 флакон для дозировок 25 мг или 75 мг содержит:
Действующее вещество
Луспатерцепт 37,5 мг* или 87,5 мг*;
Вспомогательные вещества
Лимонной кислоты моногидрат 0,127 мг или 0,296 мг, тринатрия цитрат дигидрат 2,03 мг или 4,73 мг, полисорбат 80 0,15 мг или 0,35 мг, сахароза 67,5 мг или 158 мг, хлористоводородная кислота q.s. до pH 6,5, натрия гидроксид q.s. до pH 6,5, вода для инъекций** q.s
Фармакокинетика
Всасывание
У здоровых добровольцев и пациентов абсорбция луспатерцепта после подкожного введения происходит медленно, и максимальная концентрация (Cmax) в сыворотке часто наблюдается приблизительно через 7 дней после введения для всех уровней дозы. Результаты популяционного фармакокинетического (ФК) анализа позволяют предположить, что абсорбция луспатерцепта в кровоток является линейной в диапазоне исследуемых доз, и выбор места подкожного введения (плечо, бедро или живот) не оказывает на нее существенного влияния. Межиндивидуальная вариабельность AUC составляла приблизительно 38% у пациентов с МДС и 36% у пациентов с бета-талассемией.
Распределение
При рекомендуемых дозах средний кажущийся объем распределения составил 9,68 л для пациентов с МДС и 7,08 л для пациентов с бета-талассемией. Небольшой объем распределения указывает на то, что луспатерцепт в основном находится во внеклеточных жидкостях, что согласуется с его большой молекулярной массой.
Метаболизм
Ожидается, что луспатерцепт будет катаболизироваться в аминокислоты в результате общего процесса распада белка.
Выведение
Ожидается, что луспатерцепт не будет выводиться почками вследствие своей большой молекулярной массы, превышающей эксклюзионный порог для клубочковой фильтрации. В рекомендуемых дозах средний кажущийся общий клиренс составлял 0,516 л в сутки для пациентов с МДС и 0,437 л в сутки для пациентов с бета-талассемией. Средний период полувыведения из сыворотки крови составлял приблизительно 13 суток для пациентов с МДС и 11 суток для пациентов с бета-талассемией.
Линейность/нелинейность
Увеличение Cmax и AUC луспатерцепта в сыворотке крови примерно пропорционально увеличению дозы в диапазоне от 0,125 до 1,75 мг/кг. Клиренс луспатерцепта не зависел от дозы или времени.
При введении раз в три недели кон цен грация луспатерцепта в сыворотке стабилизируется после 3 доз, при этом коэффициент накопления составляет приблизительно 1,5.
Гемоглобиновый ответ
У пациентов, которые получили <4 единиц эритроцитной массы в течение 8 недель, предшествующих началу исследования, величина гемоглобина повысилась в течение 7 дней после начала лечения, и это повышение коррелировало со временем достижения Cmax для луспатерцепта. Максимальное среднее повышение величины гемоглобина наблюдалось после введения первой дозы препарата, и дополнительные небольшие повышения также отмечались после последующих введений. Величина гемоглобина вернулась к исходному значению приблизительно через 6–8 недель после введения последней дозы (от 0,6 до 1,75 мг/кг). Увеличение экспозиции луспатерцепта в сыворотке крови (AUC) было связано с более выраженным повышением величины гемоглобина у пациентов с МДС или бета-талассемией.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
Популяционный ФК анализ для луспатерцепта включал пациентов в возрасте от 18 до 95 лет, при этом медиана возраста составила 72 года для пациентов с МДС и 32 года для пациентов с бета-талассемией. Клинически значимых различий по AUC или клиренсу между разными возрастными группами выявлено не было (<65, 65–74 и ≥75 лет для пациентов с МДС; 18–23, 24–31, 32–41 и 42–66 лет для пациентов с бета-талассемией).
Печеночная недостаточность
Популяционный ФК анализ для луспатерцепта включал пациентов с нормальной функцией печени (показатели билирубина, активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) ≤ верхней границы нормы (ВГН); N = 207), с нарушением функции печени легкой степени (билирубин > 1–1,5×ВГН и активность АЛТ или АСТ > ВГН; N = 160), с нарушением функции печени умеренной степени (билирубин > 1,5–3×ВГН, любая активность АЛТ или АСТ; N = 138) или с нарушением функции печени тяжелой степени (билирубин > 3×ВГН, любая активность АЛТ или АСТ; N = 40) согласно критериям дисфункции печени Национального института онкологии. Не было отмечено какого-либо влияния статуса функции печени, повышения активности ферментов печени (АЛТ или АСТ, повышение до 3×ВГН) и повышения уровня общего билирубина (4‑246 мкмоль/л) на клиренс луспатерцепта. Клинически значимых различий между средними равновесными значениями Cmax и AUC в разных группах в зависимости от статуса функции печени не выявлено. Не было получено достаточно ФК данных относительно пациентов с повышением активности ферментов печени (АЛТ или АСТ) ≥ 3×ВГН.
Почечная недостаточность
Популяционный ФК анализ для луспатерцепта включал пациентов с нормальной функцией почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥90 мл/мин/1,73 м2; N = 315), почечной недостаточностью легкой степени (рСКФ 60–89 мл/мин/1,73 м2; N = 171) или почечной недостаточностью умеренной степени (рСКФ 30–59 мл/мин/1,73 м2; N = 59). Клинически значимых различий между средними равновесными значениями Cmax и AUC в разных группах в зависимости от статуса функции почек не выявлено. ФК данные для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отсутствуют.
Другие внутренние факторы
Следующие популяционные характеристики не оказывают клинически значимого влияния на AUC или клиренс луспатерцепта: пол и раса (пациенты монголоидной расы или пациенты европеоидной расы).
Следующие исходные характеристики заболевания не оказывают клинически значимого влияния на клиренс луспатерцепта: уровень эритропоэтина в сыворотке крови, объем переливаемой эритроцитной массы, наличие кольцевых сидеробластов при МДС, генотип бета-талассемии β0/β0 или не‑β0/β0 и наличие спленэктомии в анамнезе.
Объем распределения и клиренс луспатерцепта повышались с увеличением массы тела, что поддерживает предположение о необходимости расчета дозировки исходя из массы тела.
Фармакодинамика
Механизм действия
Луспатерцепт — активатор созревания клеток-предшественников эритроцитов представляет собой рекомбинантный гибридный белок, который связывает отдельные лиганды суперсемейства трансформирующего фактора роста β (TGF‑β). Связываясь со специфическими эндогенными лигандами (например, GDF‑11, активин B), луспатерцепт ингибирует сигнальный путь Smad2/3, что приводит к созреванию клеток-предшественников эритроцитов за счет дифференцировки предшественников эритроцитов поздней стадии (нормобластов) в костном мозге. Передача сигналов Smad2/3 является аномально высокой в моделях заболеваний, характеризующихся неэффективным эритропоэзом, например, миелодиспластических синдромах (МДС) и бета-талассемии, а также в костном мозге пациентов с МДС.
Показания
Миелодиспластические синдромы
Для лечения взрослых пациентов с трансфузионно-зависимой анемией, вызванной миелодиспластическими синдромами (МДС) очень низкого, низкого и промежуточного риска, с кольцевыми сидеробластами, у которых был получен неудовлетворительный ответ на лечение или которые не соответствуют критериям назначения терапии эритропоэтином.
Бета-талассемия
Противопоказания
– Повышенная чувствительность к луспатерцепту или другим компонентам препарата.
– Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
– Возраст до I 8 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью
У пациентов, которые перенесли спленэктомию и имеют другие факторы риска развития тромбоэмболических осложнений (ТЭО), включая тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоз воротной вены, тромбоэмболию легочной артерии и ишемический инсульт (см. разделы «Побочное действие», «Особые указания»). Также у пациентов со стойкой артериальной гипертензией или в случае обострения выявленной ранее артериальной гипертензии (см. разделы «Побочное действие», «Особые указания»).
Применение при беременности и кормлении грудью
Женщины с сохраненным детородным потенциалом/Контрацепция у женщин
Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения препаратом Реблозил® и в течение не менее 3 месяцев после получения последней дозы. Перед началом лечения препаратом Реблозил® женщинам с сохраненным детородным потенциалом обязательно выполнение теста на беременность.
Беременность
Не следует начинать лечение препаратом Реблозил® беременным женщинам (см. раздел «Противопоказания»).
Данные о применении препарата Реблозил® у беременных женщин отсутствуют.
В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность препарата. Препарат Реблозил® противопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»). В случае наступления беременности следует прекратить применение препарата Реблозил®.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, поступает ли луспатерцепт и его метаболиты в грудное молоко. Луспатерцепт был выявлен в молоке кормящих крыс. В связи с отсутствием данных о развитии нежелательных явлений, связанных с применением луспатерцепта, у новорожденных/детей грудного возраста, следует принять решение либо о прекращении кормления грудью на период лечения препаратом Реблозил® и в течение 3 месяцев после получения последней дозы или о прекращении лечения препаратом Реблозил® с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для матери.
Фертильность
Данные о влиянии луспатерцепта на фертильность у человека отсутствуют. Результаты исследований на животных позволяют предположить, что луспатерцепт может снижать фертильность у женщин. В исследовании фертильности на крысах введение луспатерцепта самкам в дозах, превышающих рекомендованную в настоящее время максимальную дозу для человека, приводило к снижению среднего количества желтых тел, частоты имплантаций зародыша и образования жизнеспособных эмбрионов. При экспозиции у животных, в 1,5 раза превышавшей уровень клинической экспозиции, подобные эффекты не наблюдались. Влияние на фертильность самок крыс было обратимым после 14‑недельного восстановительного периода.
Способ применения и дозы
Режим дозирования
Перед каждым применением препарата Реблозил® необходимо измерить величину гемоглобина у пациента. Если перед применением препарата проводилось переливание эритроцитной массы, для расчета дозировки следует учитывать величину гемоглобина до процедуры переливания.
Миелодиспластические синдромы
Рекомендуемая начальная доза препарата Реблозил® составляет 1,0 мг/кг каждые 3 недели. Пациентам, которым по-прежнему требуется переливание эритроцитной массы после введения как минимум 2 последовательных доз при начальной дозе 1,0 мг/кг, дозировку следует увеличить до 1,33 мг/кг. Если пациентам требуется переливание эритроцитной массы после введения как минимум 2 последовательных доз из расчета 1,33 мг/кг, дозировку следует увеличить до 1,75 мг/кг. Повышение дозы нельзя производить чаще, чем один раз в 6 недель (2 введения), при этом максимальная дозировка не должна превышать 1,75 мг/кг раз в 3 недели. Нельзя повышать дозу сразу после отсрочки введения препарата. Для пациентов, у которых величина гемоглобина до введения препарата составляет >9 г/дл и которым по-прежнему требуется переливание эритроцитной массы, на усмотрение врача может потребоваться увеличение дозы; нельзя исключать риск повышения величины гемоглобина выше целевого порогового значения в случае сопутствующего переливания крови.
При утрате ответа на лечение (то есть если требуется переливание крови) дозу следует увеличить на один уровень.
Бета-талассемия
Рекомендуемая начальная доза препарата Реблозил® составляет 1,0 мг/кг каждые 3 недели. При отсутствии ответа, который определяется как снижение объема переливаемой эритроцитной массы по меньшей мере на треть после 2 и более последовательных введений препарата (через 6 недель) при начальной дозе 1,0 мг/кг, дозировку следует увеличить до 1,25 мг/кг. Не следует увеличивать дозировку выше максимальной дозы 1,25 мг/кг раз в 3 недели.
В случае утраты ответа (если объем переливаемой эритроцитной массы снова увеличивается после регистрации первоначального ответа) дозу следует увеличить на один уровень.
МДС и бета-талассемия
Снижение дозы и отсрочка введения препарата
Если величина гемоглобина повышается на >2 г/дл в течение 3 недель после применения луспатерцепта без проведения переливания крови, дозировку препарата Реблозил® следует уменьшить на один уровень.
Если величина гемоглобина по-прежнему составляет ≥11,5 г/дл без проведения переливания крови как минимум в течение 3 недель, введение препарата следует отложить до понижения величины гемоглобина до ≤11,0 г/дл. В случае параллельного резкого повышения величины гемоглобина (>2 г/дл в течение 3 недель без проведения переливания), после отсрочки введения препарата следует рассмотреть возможность снижения дозы на один уровень (минимальная доза составляет 0,8 мг/кг).
Не следует снижать дозу до уровня менее 0,8 мг/кг.
Если у пациента наблюдаются стойкие нежелательные реакции 3-й степени тяжести и выше, связанные с лечением (см. раздел «Побочное действие»), продолжение лечения следует отложить до исчезновения проявлений токсичности или их возврата к исходному уровню.
После отсрочки введения препарата лечение следует возобновить в дозе, предшествующей отсрочке, или в сниженной дозе согласно рекомендациям по снижению дозировки.
Пропущенные дозы
В случае пропуска или отсрочки введения запланированной дозы препарата следует как можно скорее ввести пациенту Реблозил® и продолжить лечение в соответствии с назначенной схемой, выдерживая интервал не менее 3 недель между дозами.
Утрата ответа на лечение
Если происходит утрата ответа на лечение препаратом Реблозил®, следует оценить причинные факторы (например, кровотечение). После исключения типичных причин утраты гематологического ответа следует рассмотреть возможность повышения дозы, как описано выше для соответствующего заболевания, по поводу которого проводится лечение.
Отмена терапии
Препарат Реблозил® следует отменить, если у пациента не наблюдается снижение гемотрансфузионной нагрузки через 9 недель терапии луспатерцептом (3 дозы) в максимальной дозировке и если не выявлены другие возможные причины отсутствия ответа (например, кровотечение, хирургическая операция, другие сопутствующие заболевания), а также в любой момент времени в случае развития недопустимой токсичности.
Побочные действия
Обзор профиля безопасности
Миелодиспластические синдромы
К наиболее частым нежелательным реакциям, регистрируемым у пациентов, получавших препарат Реблозил® (по крайней мере у 15% пациентов), относились слабость, диарея, астения, тошнота, головокружение, боль в спине и головная боль. Наиболее частые нежелательные реакции 3‑й или более высокой степени тяжести (по крайней мере у 2% пациентов) включали обморок/предобморочное состояние, слабость, артериальную гипертензию и астению. К наиболее частым серьезным нежелательным реакциям (по крайней мере у 2% пациентов) относились инфекция мочевыводящих путей, боль в спине и обморок.
Астению, слабость, головокружение и головную боль чаше всего регистрировали в течение первых 3 месяцев лечения.
Отмена лечения в связи с развитием нежелательной реакции потребовалась 2,0% пациентов, получавших луспатерцепт. Нежелательные реакции, приводившие к отмене лечения в группе, получавшей луспатерцепт, включали слабость и головную боль.
Бета-талассемия
К наиболее частым нежелательным реакциям, регистрируемым у пациентов, получавших препарат Реблозил® (по крайней мере у 15% пациентов), относились головная боль, боль в костях и артралгия. Наиболее частой нежелательной реакцией 3‑й или более высокой степени тяжести была гиперурикемия. Наиболее серьезные зарегистрированные нежелательные реакции включали такие ТЭО, как ТГВ, ишемический инсульт, тромбоз воротной вены и тромбоэмболию легочной артерии (см. раздел «Особые указания»).
Боль в спине, астению, слабость, головокружение и головную боль чаще всего отмечали в первые 3 месяца после начала лечения.
Отмена лечения в связи с развитием нежелательной реакции потребовалась 2,6% пациентов, получавших луспатерцепт. Нежелательные реакции, приводившие к отмене лечения в группе, получавшей луспатерцепт, включали артралгию, боль в спине, боль в костях и головную боль.
Передозировка
Передозировка луспатерцептом может вызвать повышение гемоглобина выше допустимой величины. В случае передозировки лечение луспатерцептом следует отложить, пока величина гемоглобина не достигнет ≤11 г/дл.
Особые указания
Прослеживаемость
Рекомендуется регистрировать название и номер серии вводимого препарата для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств.
Тромбоэмболические осложнения
Среди пациентов с бета-талассемией ТЭО были зарегистрированы у 3,6% (8/223) пациентов, получавших луспатерцепт в рамках контролируемого клинического исследования. Зарегистрированные ТЭО включали ТГВ, тромбоз воротной вены, тромбоэмболию легочной артерии и ишемический инсульт (см. раздел «Побочное действие»). У всех пациентов с ТЭО была спленэктомия в анамнезе и имелся по крайней мере один фактор риска развития ТЭО (например, наличие тромбоцитоза в анамнезе или сочетанное проведение заместительной гормональной терапии). Развитие ТЭО не было связано с повышенной величиной гемоглобина. У пациентов с бета-талассемией, которые перенесли спленэктомию и имеют другие факторы риска развития ТЭО, необходимо оценивать потенциальную пользу применения луспатерцепта относительно потенциального риска развития ТЭО. У пациентов с бета-талассемией из категории повышенного риска необходимо рассмотреть возможность проведения профилактики тромбозов в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями.
Повышенное артериальное давление
В контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с МДС и бета-талассемией на фоне применения луспатерцепта повышение систолического и диастолического артериального давления в среднем составляло 5 мм рт. ст. в сравнении с исходным уровнем (см. раздел «Побочное действие»). Перед каждым введением луспатерцепта необходимо измерять артериальное давление. При наличии стойкой артериальной гипертензии или в случае обострения выявленной ранее гипертензии пациенты должны получить лечение в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями.
Содержание натрия
Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в 1 дозе, то есть является практически «безнатриевым».
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Препарат Реблозил® может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Способность к реагированию при выполнении этой деятельности может снижаться в связи с риском развития слабости, пространственной дезориентации, головокружения или обмороков (см. раздел «Побочное действие»). В связи с этим пациентам следует рекомендовать проявлять осторожность до того момента, пока они не поймут, какое влияние препарат оказывает на их способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту.
Условия хранения
Хранить при температуре от 2 до 8 °C в оригинальной упаковке (картонной коробке). Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Форма выпуска, состав и упаковка
1 флакон для дозировок 25 мг или 75 мг содержит:
Действующее вещество
Луспатерцепт 37,5 мг* или 87,5 мг*;
Вспомогательные вещества
Лимонной кислоты моногидрат 0,127 мг или 0,296 мг, тринатрия цитрат дигидрат 2,03 мг или 4,73 мг, полисорбат 80 0,15 мг или 0,35 мг, сахароза 67,5 мг или 158 мг, хлористоводородная кислота q.s. до pH 6,5, натрия гидроксид q.s. до pH 6,5, вода для инъекций** q.s
Фармакокинетика
Всасывание
У здоровых добровольцев и пациентов абсорбция луспатерцепта после подкожного введения происходит медленно, и максимальная концентрация (Cmax) в сыворотке часто наблюдается приблизительно через 7 дней после введения для всех уровней дозы. Результаты популяционного фармакокинетического (ФК) анализа позволяют предположить, что абсорбция луспатерцепта в кровоток является линейной в диапазоне исследуемых доз, и выбор места подкожного введения (плечо, бедро или живот) не оказывает на нее существенного влияния. Межиндивидуальная вариабельность AUC составляла приблизительно 38% у пациентов с МДС и 36% у пациентов с бета-талассемией.
Распределение
При рекомендуемых дозах средний кажущийся объем распределения составил 9,68 л для пациентов с МДС и 7,08 л для пациентов с бета-талассемией. Небольшой объем распределения указывает на то, что луспатерцепт в основном находится во внеклеточных жидкостях, что согласуется с его большой молекулярной массой.
Метаболизм
Ожидается, что луспатерцепт будет катаболизироваться в аминокислоты в результате общего процесса распада белка.
Выведение
Ожидается, что луспатерцепт не будет выводиться почками вследствие своей большой молекулярной массы, превышающей эксклюзионный порог для клубочковой фильтрации. В рекомендуемых дозах средний кажущийся общий клиренс составлял 0,516 л в сутки для пациентов с МДС и 0,437 л в сутки для пациентов с бета-талассемией. Средний период полувыведения из сыворотки крови составлял приблизительно 13 суток для пациентов с МДС и 11 суток для пациентов с бета-талассемией.
Линейность/нелинейность
Увеличение Cmax и AUC луспатерцепта в сыворотке крови примерно пропорционально увеличению дозы в диапазоне от 0,125 до 1,75 мг/кг. Клиренс луспатерцепта не зависел от дозы или времени.
При введении раз в три недели кон цен грация луспатерцепта в сыворотке стабилизируется после 3 доз, при этом коэффициент накопления составляет приблизительно 1,5.
Гемоглобиновый ответ
У пациентов, которые получили <4 единиц эритроцитной массы в течение 8 недель, предшествующих началу исследования, величина гемоглобина повысилась в течение 7 дней после начала лечения, и это повышение коррелировало со временем достижения Cmax для луспатерцепта. Максимальное среднее повышение величины гемоглобина наблюдалось после введения первой дозы препарата, и дополнительные небольшие повышения также отмечались после последующих введений. Величина гемоглобина вернулась к исходному значению приблизительно через 6–8 недель после введения последней дозы (от 0,6 до 1,75 мг/кг). Увеличение экспозиции луспатерцепта в сыворотке крови (AUC) было связано с более выраженным повышением величины гемоглобина у пациентов с МДС или бета-талассемией.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
Популяционный ФК анализ для луспатерцепта включал пациентов в возрасте от 18 до 95 лет, при этом медиана возраста составила 72 года для пациентов с МДС и 32 года для пациентов с бета-талассемией. Клинически значимых различий по AUC или клиренсу между разными возрастными группами выявлено не было (<65, 65–74 и ≥75 лет для пациентов с МДС; 18–23, 24–31, 32–41 и 42–66 лет для пациентов с бета-талассемией).
Печеночная недостаточность
Популяционный ФК анализ для луспатерцепта включал пациентов с нормальной функцией печени (показатели билирубина, активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) ≤ верхней границы нормы (ВГН); N = 207), с нарушением функции печени легкой степени (билирубин > 1–1,5×ВГН и активность АЛТ или АСТ > ВГН; N = 160), с нарушением функции печени умеренной степени (билирубин > 1,5–3×ВГН, любая активность АЛТ или АСТ; N = 138) или с нарушением функции печени тяжелой степени (билирубин > 3×ВГН, любая активность АЛТ или АСТ; N = 40) согласно критериям дисфункции печени Национального института онкологии. Не было отмечено какого-либо влияния статуса функции печени, повышения активности ферментов печени (АЛТ или АСТ, повышение до 3×ВГН) и повышения уровня общего билирубина (4‑246 мкмоль/л) на клиренс луспатерцепта. Клинически значимых различий между средними равновесными значениями Cmax и AUC в разных группах в зависимости от статуса функции печени не выявлено. Не было получено достаточно ФК данных относительно пациентов с повышением активности ферментов печени (АЛТ или АСТ) ≥ 3×ВГН.
Почечная недостаточность
Популяционный ФК анализ для луспатерцепта включал пациентов с нормальной функцией почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥90 мл/мин/1,73 м2; N = 315), почечной недостаточностью легкой степени (рСКФ 60–89 мл/мин/1,73 м2; N = 171) или почечной недостаточностью умеренной степени (рСКФ 30–59 мл/мин/1,73 м2; N = 59). Клинически значимых различий между средними равновесными значениями Cmax и AUC в разных группах в зависимости от статуса функции почек не выявлено. ФК данные для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отсутствуют.
Другие внутренние факторы
Следующие популяционные характеристики не оказывают клинически значимого влияния на AUC или клиренс луспатерцепта: пол и раса (пациенты монголоидной расы или пациенты европеоидной расы).
Следующие исходные характеристики заболевания не оказывают клинически значимого влияния на клиренс луспатерцепта: уровень эритропоэтина в сыворотке крови, объем переливаемой эритроцитной массы, наличие кольцевых сидеробластов при МДС, генотип бета-талассемии β0/β0 или не‑β0/β0 и наличие спленэктомии в анамнезе.
Объем распределения и клиренс луспатерцепта повышались с увеличением массы тела, что поддерживает предположение о необходимости расчета дозировки исходя из массы тела.
Фармакодинамика
Механизм действия
Луспатерцепт — активатор созревания клеток-предшественников эритроцитов представляет собой рекомбинантный гибридный белок, который связывает отдельные лиганды суперсемейства трансформирующего фактора роста β (TGF‑β). Связываясь со специфическими эндогенными лигандами (например, GDF‑11, активин B), луспатерцепт ингибирует сигнальный путь Smad2/3, что приводит к созреванию клеток-предшественников эритроцитов за счет дифференцировки предшественников эритроцитов поздней стадии (нормобластов) в костном мозге. Передача сигналов Smad2/3 является аномально высокой в моделях заболеваний, характеризующихся неэффективным эритропоэзом, например, миелодиспластических синдромах (МДС) и бета-талассемии, а также в костном мозге пациентов с МДС.
Показания
Миелодиспластические синдромы
Для лечения взрослых пациентов с трансфузионно-зависимой анемией, вызванной миелодиспластическими синдромами (МДС) очень низкого, низкого и промежуточного риска, с кольцевыми сидеробластами, у которых был получен неудовлетворительный ответ на лечение или которые не соответствуют критериям назначения терапии эритропоэтином.
Бета-талассемия
Противопоказания
– Повышенная чувствительность к луспатерцепту или другим компонентам препарата.
– Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
– Возраст до I 8 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью
У пациентов, которые перенесли спленэктомию и имеют другие факторы риска развития тромбоэмболических осложнений (ТЭО), включая тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоз воротной вены, тромбоэмболию легочной артерии и ишемический инсульт (см. разделы «Побочное действие», «Особые указания»). Также у пациентов со стойкой артериальной гипертензией или в случае обострения выявленной ранее артериальной гипертензии (см. разделы «Побочное действие», «Особые указания»).
Применение при беременности и кормлении грудью
Женщины с сохраненным детородным потенциалом/Контрацепция у женщин
Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения препаратом Реблозил® и в течение не менее 3 месяцев после получения последней дозы. Перед началом лечения препаратом Реблозил® женщинам с сохраненным детородным потенциалом обязательно выполнение теста на беременность.
Беременность
Не следует начинать лечение препаратом Реблозил® беременным женщинам (см. раздел «Противопоказания»).
Данные о применении препарата Реблозил® у беременных женщин отсутствуют.
В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность препарата. Препарат Реблозил® противопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»). В случае наступления беременности следует прекратить применение препарата Реблозил®.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, поступает ли луспатерцепт и его метаболиты в грудное молоко. Луспатерцепт был выявлен в молоке кормящих крыс. В связи с отсутствием данных о развитии нежелательных явлений, связанных с применением луспатерцепта, у новорожденных/детей грудного возраста, следует принять решение либо о прекращении кормления грудью на период лечения препаратом Реблозил® и в течение 3 месяцев после получения последней дозы или о прекращении лечения препаратом Реблозил® с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для матери.
Фертильность
Данные о влиянии луспатерцепта на фертильность у человека отсутствуют. Результаты исследований на животных позволяют предположить, что луспатерцепт может снижать фертильность у женщин. В исследовании фертильности на крысах введение луспатерцепта самкам в дозах, превышающих рекомендованную в настоящее время максимальную дозу для человека, приводило к снижению среднего количества желтых тел, частоты имплантаций зародыша и образования жизнеспособных эмбрионов. При экспозиции у животных, в 1,5 раза превышавшей уровень клинической экспозиции, подобные эффекты не наблюдались. Влияние на фертильность самок крыс было обратимым после 14‑недельного восстановительного периода.
Способ применения и дозы
Режим дозирования
Перед каждым применением препарата Реблозил® необходимо измерить величину гемоглобина у пациента. Если перед применением препарата проводилось переливание эритроцитной массы, для расчета дозировки следует учитывать величину гемоглобина до процедуры переливания.
Миелодиспластические синдромы
Рекомендуемая начальная доза препарата Реблозил® составляет 1,0 мг/кг каждые 3 недели. Пациентам, которым по-прежнему требуется переливание эритроцитной массы после введения как минимум 2 последовательных доз при начальной дозе 1,0 мг/кг, дозировку следует увеличить до 1,33 мг/кг. Если пациентам требуется переливание эритроцитной массы после введения как минимум 2 последовательных доз из расчета 1,33 мг/кг, дозировку следует увеличить до 1,75 мг/кг. Повышение дозы нельзя производить чаще, чем один раз в 6 недель (2 введения), при этом максимальная дозировка не должна превышать 1,75 мг/кг раз в 3 недели. Нельзя повышать дозу сразу после отсрочки введения препарата. Для пациентов, у которых величина гемоглобина до введения препарата составляет >9 г/дл и которым по-прежнему требуется переливание эритроцитной массы, на усмотрение врача может потребоваться увеличение дозы; нельзя исключать риск повышения величины гемоглобина выше целевого порогового значения в случае сопутствующего переливания крови.
При утрате ответа на лечение (то есть если требуется переливание крови) дозу следует увеличить на один уровень.
Бета-талассемия
Рекомендуемая начальная доза препарата Реблозил® составляет 1,0 мг/кг каждые 3 недели. При отсутствии ответа, который определяется как снижение объема переливаемой эритроцитной массы по меньшей мере на треть после 2 и более последовательных введений препарата (через 6 недель) при начальной дозе 1,0 мг/кг, дозировку следует увеличить до 1,25 мг/кг. Не следует увеличивать дозировку выше максимальной дозы 1,25 мг/кг раз в 3 недели.
В случае утраты ответа (если объем переливаемой эритроцитной массы снова увеличивается после регистрации первоначального ответа) дозу следует увеличить на один уровень.
МДС и бета-талассемия
Снижение дозы и отсрочка введения препарата
Если величина гемоглобина повышается на >2 г/дл в течение 3 недель после применения луспатерцепта без проведения переливания крови, дозировку препарата Реблозил® следует уменьшить на один уровень.
Если величина гемоглобина по-прежнему составляет ≥11,5 г/дл без проведения переливания крови как минимум в течение 3 недель, введение препарата следует отложить до понижения величины гемоглобина до ≤11,0 г/дл. В случае параллельного резкого повышения величины гемоглобина (>2 г/дл в течение 3 недель без проведения переливания), после отсрочки введения препарата следует рассмотреть возможность снижения дозы на один уровень (минимальная доза составляет 0,8 мг/кг).
Не следует снижать дозу до уровня менее 0,8 мг/кг.
Если у пациента наблюдаются стойкие нежелательные реакции 3-й степени тяжести и выше, связанные с лечением (см. раздел «Побочное действие»), продолжение лечения следует отложить до исчезновения проявлений токсичности или их возврата к исходному уровню.
После отсрочки введения препарата лечение следует возобновить в дозе, предшествующей отсрочке, или в сниженной дозе согласно рекомендациям по снижению дозировки.
Пропущенные дозы
В случае пропуска или отсрочки введения запланированной дозы препарата следует как можно скорее ввести пациенту Реблозил® и продолжить лечение в соответствии с назначенной схемой, выдерживая интервал не менее 3 недель между дозами.
Утрата ответа на лечение
Если происходит утрата ответа на лечение препаратом Реблозил®, следует оценить причинные факторы (например, кровотечение). После исключения типичных причин утраты гематологического ответа следует рассмотреть возможность повышения дозы, как описано выше для соответствующего заболевания, по поводу которого проводится лечение.
Отмена терапии
Препарат Реблозил® следует отменить, если у пациента не наблюдается снижение гемотрансфузионной нагрузки через 9 недель терапии луспатерцептом (3 дозы) в максимальной дозировке и если не выявлены другие возможные причины отсутствия ответа (например, кровотечение, хирургическая операция, другие сопутствующие заболевания), а также в любой момент времени в случае развития недопустимой токсичности.
Побочные действия
Обзор профиля безопасности
Миелодиспластические синдромы
К наиболее частым нежелательным реакциям, регистрируемым у пациентов, получавших препарат Реблозил® (по крайней мере у 15% пациентов), относились слабость, диарея, астения, тошнота, головокружение, боль в спине и головная боль. Наиболее частые нежелательные реакции 3‑й или более высокой степени тяжести (по крайней мере у 2% пациентов) включали обморок/предобморочное состояние, слабость, артериальную гипертензию и астению. К наиболее частым серьезным нежелательным реакциям (по крайней мере у 2% пациентов) относились инфекция мочевыводящих путей, боль в спине и обморок.
Астению, слабость, головокружение и головную боль чаше всего регистрировали в течение первых 3 месяцев лечения.
Отмена лечения в связи с развитием нежелательной реакции потребовалась 2,0% пациентов, получавших луспатерцепт. Нежелательные реакции, приводившие к отмене лечения в группе, получавшей луспатерцепт, включали слабость и головную боль.
Бета-талассемия
К наиболее частым нежелательным реакциям, регистрируемым у пациентов, получавших препарат Реблозил® (по крайней мере у 15% пациентов), относились головная боль, боль в костях и артралгия. Наиболее частой нежелательной реакцией 3‑й или более высокой степени тяжести была гиперурикемия. Наиболее серьезные зарегистрированные нежелательные реакции включали такие ТЭО, как ТГВ, ишемический инсульт, тромбоз воротной вены и тромбоэмболию легочной артерии (см. раздел «Особые указания»).
Боль в спине, астению, слабость, головокружение и головную боль чаще всего отмечали в первые 3 месяца после начала лечения.
Отмена лечения в связи с развитием нежелательной реакции потребовалась 2,6% пациентов, получавших луспатерцепт. Нежелательные реакции, приводившие к отмене лечения в группе, получавшей луспатерцепт, включали артралгию, боль в спине, боль в костях и головную боль.
Передозировка
Передозировка луспатерцептом может вызвать повышение гемоглобина выше допустимой величины. В случае передозировки лечение луспатерцептом следует отложить, пока величина гемоглобина не достигнет ≤11 г/дл.
Особые указания
Прослеживаемость
Рекомендуется регистрировать название и номер серии вводимого препарата для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств.
Тромбоэмболические осложнения
Среди пациентов с бета-талассемией ТЭО были зарегистрированы у 3,6% (8/223) пациентов, получавших луспатерцепт в рамках контролируемого клинического исследования. Зарегистрированные ТЭО включали ТГВ, тромбоз воротной вены, тромбоэмболию легочной артерии и ишемический инсульт (см. раздел «Побочное действие»). У всех пациентов с ТЭО была спленэктомия в анамнезе и имелся по крайней мере один фактор риска развития ТЭО (например, наличие тромбоцитоза в анамнезе или сочетанное проведение заместительной гормональной терапии). Развитие ТЭО не было связано с повышенной величиной гемоглобина. У пациентов с бета-талассемией, которые перенесли спленэктомию и имеют другие факторы риска развития ТЭО, необходимо оценивать потенциальную пользу применения луспатерцепта относительно потенциального риска развития ТЭО. У пациентов с бета-талассемией из категории повышенного риска необходимо рассмотреть возможность проведения профилактики тромбозов в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями.
Повышенное артериальное давление
В контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с МДС и бета-талассемией на фоне применения луспатерцепта повышение систолического и диастолического артериального давления в среднем составляло 5 мм рт. ст. в сравнении с исходным уровнем (см. раздел «Побочное действие»). Перед каждым введением луспатерцепта необходимо измерять артериальное давление. При наличии стойкой артериальной гипертензии или в случае обострения выявленной ранее гипертензии пациенты должны получить лечение в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями.
Содержание натрия
Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в 1 дозе, то есть является практически «безнатриевым».
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Препарат Реблозил® может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Способность к реагированию при выполнении этой деятельности может снижаться в связи с риском развития слабости, пространственной дезориентации, головокружения или обмороков (см. раздел «Побочное действие»). В связи с этим пациентам следует рекомендовать проявлять осторожность до того момента, пока они не поймут, какое влияние препарат оказывает на их способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту.
Условия хранения
Хранить при температуре от 2 до 8 °C в оригинальной упаковке (картонной коробке). Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Отзывы
Оставить отзыв
Загрузка отзывов...