Инструкция по применению Фабхальта 200 мг 56 шт. (Иптакопан) капсулы
Действующее вещество
Иптакопан
Форма выпуска
капсулы
Владелец/регистратор
NOVARTIS PHARMA, AG (Швейцария)
Фармакологическая группа
Иммунодепрессивный препарат
Механизм действия:
У пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ) система комплемента чрезмерно активна и вызывает разрушение красных кровяных клеток, что может приводить к снижению их количества (анемия), усталости, затруднению повседневной активности, болям, в том числе в животе, потемнению мочи, одышке, затруднению глотания, эректильной дисфункции и образованию сгустков крови. Связывая белок системы комплемента - фактор B, препарат Фабхальта® блокирует данную систему, не давая ей разрушать красные кровяные клетки и контролируя симптомы заболевания.
Иптакопан способен увеличить количество красных кровяных клеток (снизить выраженность анемии) и контролировать пароксизмальную ночную гемоглобинурию (ПНГ).
Фармакокинетика
Абсорбция
При пероральном приеме иптакопана максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 2 часа. При применении по рекомендованной схеме 200 мг два раза в сутки равновесное состояние достигается примерно через 5 дней при незначительном накоплении (1,4-кратном). В исследовании влияния приема пищи, в ходе которого здоровые добровольцы получали иптакопан натощак либо вместе с пищей с высоким содержанием жиров, получены значения Cmax и AUC, свидетельствующие об отсутствии влияния пищи на экспозицию иптакопана. Таким образом, препарат Фабхальта можно принимать вне зависимости от приема пищи.
Распределение
Иптакопан характеризовался зависимым от концентрации связыванием с белками плазмы крови вследствие таргетного связывания с фактором B в системном кровотоке. В клинически значимых концентрациях в плазме крови связывание иптакопана с белками плазмы крови in vitro составило от 75 до 93 %. После применения иптакопана 200 мг два раза в сутки кажущийся объем распределения в равновесном состоянии был равен приблизительно 288 л.
Биотрансформация
Метаболизм является преобладающим путем выведения иптакопана, при этом приблизительно 50 % дозы метаболизируется по окислительному пути. Метаболизм иптакопана включает N- и O-деалкилирование, окисление и дегидрирование, главным образом происходящие с участием изофермента CYP2C8 (98 %) и в меньшей степени — изофермента CYP2D6 (2 %). Глюкуронизация (UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8) является вторичным путем метаболизма. В плазме крови иптакопан являлся основным компонентом, формируя 83 % от AUC0-48 ч. Единственными метаболитами, в незначительном количестве обнаруженными в плазме крови, были два ацил-глюкуронида, формирующие 8 % и 5 % от AUC0-48 ч. Метаболиты иптакопана не считаются фармакологически активными.
Элиминация
В исследовании у человека после однократного приема внутрь [14С]-иптакопана в дозе 100 мг среднее значение общей экскреции радиоактивных веществ (иптакопана и метаболитов) составило 71,5 % с калом и 24,8 % с мочой, что дает общую среднюю экскрецию > 96 % от дозы. В частности, 17,9 % дозы выделялось с мочой в виде неизмененного иптакопана, 16,8 % — с калом. Период полувыведения (t1/2) иптакопана в равновесном состоянии составляет приблизительно 25 часов после применения препарата Фабхальта 200 мг два раза в сутки.
Линейность (нелинейность)
В диапазоне доз от 25 до 200 мг два раза в сутки фармакокинетические показатели иптакопана были в целом меньше дозопропорциональных. Тем не менее фармакокинетика иптакопана при приеме внутрь в дозах 100 мг и 200 мг была приблизительно пропорциональной.
Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость
Влияние возраста, пола или расы
Анализ популяционной фармакокинетики проводили на основании данных 234 пациентов. Возраст, масса тела, рСКФ, раса и пол не оказывали значимого влияния на фармакокинетику иптакопана. Исследования с участием представителей монголоидной расы показали, что фармакокинетику иптакопана была сходна с таковой у представителей европеоидной расы.
Нарушение функции почек
Лишь 17,9 % иптакопана выводится с мочой в неизмененном виде. Таким образом, выведение почками является второстепенным путем элиминации. Влияние нарушения функции почек на клиренс иптакопана оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики. Клинически значимых различий в клиренсе иптакопана между пациентами с нормальной функцией почек и пациентами с нарушением функции почек легкой (рСКФ (60 — < 90 мл/мин/1,73 м2) или средней (рСКФ 30 — < 60 мл/мин/1,73 м2) степени не выявлено, коррекции дозы не требовалось. Исследования применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или у пациентов, находящихся на гемодиализе, не проводили.
Нарушение функции печени
В исследовании с участием пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени наблюдалось незначительное изменение экспозиции иптакопана. Зарегистрировано приблизительно 1,04-кратное повышение Cmax иптакопана у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (n = 8), у пациентов нарушением средней (n = 8) или тяжелой (n = 6) степени изменений не отмечено. У пациентов с нарушением функции печени легкой и тяжелой степени наблюдалось 1,03-кратное увеличение AUCinf, в то же время у пациентов с нарушением функции печени средней степени изменений не наблюдалось.
У пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени коррекция дозы не требуется.
Лекарственное взаимодействие
Исследования, направленные на изучение лекарственного взаимодействия иптакопана и других препаратов, проводились с участием здоровых добровольцев и не выявили какого- либо клинически значимого взаимодействия:
При одновременном применении с клопидогрелом (умеренный ингибитор изофермента CYP2C8), Cmax и AUC иптакопана увеличивались на 5 % и 36 % соответственно.
При одновременном применении с циклоспорином (сильный ингибитор транспортных полипептидов 1B1/1B3), Cmax и AUC иптакопана увеличивались на 41 % и 50 % соответственно.
В присутствии иптакопана Cmax дигоксина (субстрат PgP) возрастала на 8%, в то время как его AUC не менялась.
В присутствии иптакопана Cmax и AUC розувастатина (субстрат OATP) не менялись.
Показания
Препарат Фабхальта показан в качестве монотерапии при лечении взрослых пациентов, страдающих пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ) с гемолитической анемией.
Противопоказания
наличие гиперчувствительности к иптакопану или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 1.
отсутствие вакцинации против Neisseria meningitidis и Streptococcus pneumoniae, за исключением случаев, когда риск от задержки лечения препаратом Фабхальта перевешивает риск развития инфекции, вызванной этими инкапсулированными бактериями (см. раздел 4.).
начало терапии у пациентов с неразрешившейся серьезной инфекцией, вызванной инкапсулированными бактериями, в т. ч. Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis или Haemophilus influenzae типа b.
Способ применения и дозы
Режим дозирования
Рекомендуемая доза составляет 200 мг (1 капсула) внутрь два раза в сутки.
Пропуск дозы
При пропуске приема одной или нескольких доз пациенту следует рекомендовать принять одну дозу препарата Фабхальта как можно скорее (даже незадолго до приема следующей запланированной дозы) и затем возобновить обычную схему лечения.
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) — это заболевание, которое требует длительного лечения. Прекращение лечения данным препаратом не рекомендовано без клинических показаний.
Переход с терапии ингибиторами C5 (экулизумаб, равулизумаб) или другой медикаментозной терапии ПНГ на препарат Фабхальта
Для снижения потенциального риска гемолиза при резком прекращении лечения:
При переходе с терапии экулизумабом лечение препаратом Фабхальта следует начинать не позднее чем через 1 неделю после введения последней дозы экулизумаба.
При переходе с терапии равулизумабом лечение препаратом Фабхальта следует начинать не позднее чем через 6 недель после введения последней дозы равулизумаба. При переходе с другой медикаментозной терапии ПНГ на лечение препаратом Фабхальта следует учесть интервал дозирования и механизм действия ранее применявшихся лекарственных препаратов.
Соблюдение режима дозирования
Медицинским работникам следует информировать пациентов с ПНГ о важности соблюдения режима дозирования, чтобы минимизировать риск гемолиза.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] 60 — < 90 мл/мин/1,73 м2) или средней (рСКФ 30 — < 60 мл/мин/1,73 м2) степени не требуется. Данные по применению препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, или находящихся на гемодиализе, отсутствуют. Выведение почками не является основным путем элиминации иптакопана и его метаболитов.
Пациенты с нарушением функции печени
Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой (класс А по классификации Чайлд — Пью), средней (класс В по классификации Чайлд — Пью) или тяжелой (класс С по классификации Чайлд — Пью) степени не требуется.
Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)
Коррекция дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.
Дети
Безопасность и эффективность применения препарата Фабхальта у детей в возрасте младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.
Предостережения, контроль терапии
Серьезные инфекции, вызванные инкапсулированными бактериями
Применение ингибиторов комплемента, таких как препарат Фабхальта, может предрасполагать к развитию серьезных, жизнеугрожающих или летальных инфекций, вызванных инкапсулированными бактериями. Для снижения риска инфекций все пациенты должны быть вакцинированы против инкапсулированных бактерий, включая Neisseria meningitidis и Streptococcus pneumoniae. Рекомендовано вакцинировать пациентов против Haemophilus influenzae типа b при наличии такой возможности.
Вакцинацию следует проводить по меньшей мере за 2 недели до первого приема препарата Фабхальта. Если лечение препаратом Фабхальта должно быть начато до проведения вакцинации, следует вакцинировать пациента как можно скорее. В таком случае после проведения вакцинации необходим профилактический курс антибактериальной терапии длительностью до 2 недель.
При необходимости пациенты могут быть ревакцинированы в соответствии с локальными рекомендациями по вакцинации.
Вакцинация снижает, но не полностью устраняет риск серьезных инфекций. Серьезная инфекция может быстро стать жизнеугрожающей или привести к летальному исходу, если ее не распознать и не начать лечение на ранней стадии. Пациентов необходимо проинформировать о ранних признаках и симптомах серьезных инфекций, и наблюдать на предмет развития серьезных инфекций. При подозрении на инфекцию пациента необходимо немедленно обследовать и провести необходимое лечение. Применение препарата Фабхальта во время лечения серьезной инфекции может рассматриваться после оценки рисков и пользы.
Мониторинг симптомов ПНГ после отмены препарата Фабхальта
После прекращения терапии препаратом Фабхальта, необходимо тщательно наблюдать пациента на предмет признаков и симптомов гемолиза в течение по крайней мере 2 недель после применения последней дозы. К таким признакам относятся: повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) сопровождающейся также внезапным снижением концентрации гемоглобина или уменьшением размеров ПНГ-клона, утомляемостью, гемоглобинурией, болью в животе, одышкой, дисфагией, эректильной дисфункцией и большими нежелательными сосудистыми событиями (major adverse vascular events — MAVE), включая тромбоз. В случае необходимости прекращения лечения препаратом Фабхальта следует рассмотреть вопрос об альтернативных вариантах лечения.
В случае возникновения гемолиза после прекращения лечения препаратом Фабхальта следует рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.
Максимальная длительность непрерывного применения препарата Фабхальта в проведенных клинических исследованиях составляет вплоть до 4 лет.
Фертильность, беременность и лактация
Беременность
Краткий обзор рисков
Данных по применению препарата Фабхальта у беременных женщин недостаточно для того, чтобы определить связанные с препаратом риски тяжелых дефектов развития, спонтанного прерывания беременности и иных неблагоприятных исходов для матери или плода. Отсутствие лечения ПНГ во время беременности сопряжено с рисками для матери и плода. Применение препарата Фабхальта у беременных женщин или женщин, планирующих беременность, может рассматриваться после оценки рисков и пользы.
Исследования по оценке влияния на репродуктивную функцию у крыс и кроликов демонстрируют, что пероральный прием препарата Фабхальта вплоть до наивысших доз во время органогенеза не оказывал токсических эффектов на эмбрион и плод. Это соответствует дозе, в 5 (у крыс) и 8 (у кроликов) раз превышающей максимальную рекомендуемую дозу для человека (МРДЧ) 200 мг два раза в сутки на основании значения AUC.
Клинические аспекты
Риск для матери и/или эмбриона/плода
Беременность у пациенток с пароксизмальной ночной гемоглобинурией ассоциируется с неблагоприятными исходами для матери, включая усугубление цитопении, тромботические явления, инфекции, кровотечение, выкидыши и повышенную материнскую смертность, а также с неблагоприятными исходами для плода, включая антенатальную гибель и преждевременные роды.
Данные, полученные на животных
В исследовании эмбриофетального развития на у крыс пероральное применение иптакопана в период органогенеза не оказывало нежелательного действия на материнский организм, эмбрион и плод вплоть до максимальной дозы в 1000 мг/кг/сут, что в 5 раз превышает МРДЧ по значениям AUC. Явления у крыс, не расцененные как нежелательные, включали: замедление окостенения костей черепа плода и формирование доброкачественных кист в левой теменной области, что не оказывало влияние на череп, головной мозг и другие структуры головы. Эти явления отмечались лишь у двух плодов в одном из 22 пометов при введении дозы 1000 мг/кг/сут.
В исследовании эмбриофетального развития у кроликов иптакопан не оказывал нежелательного токсического действия на эмбрион и плод при пероральном применении в любых дозах. В то же время, вследствие нежелательных снижения массы тела и уменьшения потребления корма, у беременных животных отмечалось токсическое действие на материнский организм при применении максимальных доз 450 мг/кг/сут, что в 8 раз превышает МРДЧ по значениям AUC.
В исследовании пре- и постнатального развития у крыс при пероральном применении иптакопана на протяжении беременности, родов и лактации (c дня 6 гестации до дня 21 лактации) не отмечалось нежелательного влияния на организм беременных самок или на потомство вплоть до максимальных доз 1000 мг/кг/сут (приблизительно в 5 раз превышает МРДЧ по значениям AUC).
Лактация
Краткий обзор рисков
В настоящее время не установлено, проникает ли иптакопан в грудное молоко после приема препарата Фабхальта внутрь. Данные по влиянию препарата Фабхальта на получающего грудное вскармливание ребенка или на выработку грудного молока отсутствуют.
Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует соотнести с необходимостью приема матерью препарата Фабхальта и любыми потенциальными нежелательными явлениями (в том числе серьезными инфекциями, вызванными инкапсулированными бактериями) у грудного ребенка, обусловленными применением препарата Фабхальта или основным заболеванием матери.
Фертильность
Данные по влиянию препарата Фабхальта на фертильность у человека отсутствуют. В исследованиях фертильности на животных при пероральном применении иптакопан не оказывал влияния на фертильность самцов крыс вплоть до максимальных доз (750 мг/кг/сут), которые 6-кратно превышают МРДЧ по значениям AUC. В исследованиях токсичности при многократном применении наблюдалось обратимое воздействие в отношении мужской репродуктивной системы (дегенерация канальцев семенников и угнетение сперматогенеза) крыс и собак при пероральном приеме в дозах, >3-кратно превышающих МРДЧ по значениям AUC, без очевидного влияния на количество сперматозоидов, их морфологию и подвижность, или на фертильность.
В исследовании влияния на женскую фертильность и в исследовании раннего эмбрионального развития у крыс воздействие иптакопана ограничивалось увеличением числа выкидышей в пред- и постимплантационном периодах и как следствие уменьшением числа живых эмбрионов только при пероральном введении максимальной дозы 1000 мг/кг/сут, что ~5-кратно превышает МРДЧ по значениям AUC. Максимальная доза препарата, при применении которой не наблюдалось развитие нежелательных явлений, (no observed adverse effect level — NOAEL), — 300 мг/кг/сут, что ~2-кратно превышает МРДЧ по значениям AUC.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Препарат Фабхальта не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Передозировка
Данные по передозировке у человека ограничены. В клинических исследованиях несколько пациентов ежедневно принимали препарат Фабхальта в дозе до 800 мг с хорошей переносимостью. Максимальная однократная доза у здоровых добровольцев составляла 1200 мг при хорошей переносимости.
Во всех случаях подозрения на передозировку необходимо начать общие поддерживающие мероприятия и назначить симптоматическую терапию.
Взаимодействие
На основании приведенных ниже данных клинически значимое взаимодействие препарата Фабхальта с другими лекарственными препаратами не ожидается.
В клинически значимых концентрациях иптакопан не ингибирует основные изоферменты цитохрома P450 (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4/5) и не индуцирует изоферменты CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9 и 2C19. Иптакопан не ингибирует белки-переносчики MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OCT1 и OCT2. Иптакопан является субстратом изофермента CYP2C8 и белков-переносчиков OATP1B1/1B3.
Одновременный прием с клопидогрелом (умеренным ингибитором изофермента CYP2C8) или циклоспорином (сильным ингибитором белков-переносчиков OATP1B1/1B3) не приводил к клинически значимому увеличению Cmax или площади под фармакокинетической кривой концентрация-время (AUC)inf иптакопана.
Иптакопан не изменяет экспозицию дигоксина (субстрат P-гликопротеина (PgP)) и розувастатина (субстрат OATP).
Условия хранения и срок годности
Хранить при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности - 2 года.
Отпуск из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Действующее вещество
Иптакопан
Форма выпуска
капсулы
Владелец/регистратор
NOVARTIS PHARMA, AG (Швейцария)
Фармакологическая группа
Иммунодепрессивный препарат
Механизм действия:
У пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ) система комплемента чрезмерно активна и вызывает разрушение красных кровяных клеток, что может приводить к снижению их количества (анемия), усталости, затруднению повседневной активности, болям, в том числе в животе, потемнению мочи, одышке, затруднению глотания, эректильной дисфункции и образованию сгустков крови. Связывая белок системы комплемента - фактор B, препарат Фабхальта® блокирует данную систему, не давая ей разрушать красные кровяные клетки и контролируя симптомы заболевания.
Иптакопан способен увеличить количество красных кровяных клеток (снизить выраженность анемии) и контролировать пароксизмальную ночную гемоглобинурию (ПНГ).
Фармакокинетика
Абсорбция
При пероральном приеме иптакопана максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 2 часа. При применении по рекомендованной схеме 200 мг два раза в сутки равновесное состояние достигается примерно через 5 дней при незначительном накоплении (1,4-кратном). В исследовании влияния приема пищи, в ходе которого здоровые добровольцы получали иптакопан натощак либо вместе с пищей с высоким содержанием жиров, получены значения Cmax и AUC, свидетельствующие об отсутствии влияния пищи на экспозицию иптакопана. Таким образом, препарат Фабхальта можно принимать вне зависимости от приема пищи.
Распределение
Иптакопан характеризовался зависимым от концентрации связыванием с белками плазмы крови вследствие таргетного связывания с фактором B в системном кровотоке. В клинически значимых концентрациях в плазме крови связывание иптакопана с белками плазмы крови in vitro составило от 75 до 93 %. После применения иптакопана 200 мг два раза в сутки кажущийся объем распределения в равновесном состоянии был равен приблизительно 288 л.
Биотрансформация
Метаболизм является преобладающим путем выведения иптакопана, при этом приблизительно 50 % дозы метаболизируется по окислительному пути. Метаболизм иптакопана включает N- и O-деалкилирование, окисление и дегидрирование, главным образом происходящие с участием изофермента CYP2C8 (98 %) и в меньшей степени — изофермента CYP2D6 (2 %). Глюкуронизация (UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8) является вторичным путем метаболизма. В плазме крови иптакопан являлся основным компонентом, формируя 83 % от AUC0-48 ч. Единственными метаболитами, в незначительном количестве обнаруженными в плазме крови, были два ацил-глюкуронида, формирующие 8 % и 5 % от AUC0-48 ч. Метаболиты иптакопана не считаются фармакологически активными.
Элиминация
В исследовании у человека после однократного приема внутрь [14С]-иптакопана в дозе 100 мг среднее значение общей экскреции радиоактивных веществ (иптакопана и метаболитов) составило 71,5 % с калом и 24,8 % с мочой, что дает общую среднюю экскрецию > 96 % от дозы. В частности, 17,9 % дозы выделялось с мочой в виде неизмененного иптакопана, 16,8 % — с калом. Период полувыведения (t1/2) иптакопана в равновесном состоянии составляет приблизительно 25 часов после применения препарата Фабхальта 200 мг два раза в сутки.
Линейность (нелинейность)
В диапазоне доз от 25 до 200 мг два раза в сутки фармакокинетические показатели иптакопана были в целом меньше дозопропорциональных. Тем не менее фармакокинетика иптакопана при приеме внутрь в дозах 100 мг и 200 мг была приблизительно пропорциональной.
Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость
Влияние возраста, пола или расы
Анализ популяционной фармакокинетики проводили на основании данных 234 пациентов. Возраст, масса тела, рСКФ, раса и пол не оказывали значимого влияния на фармакокинетику иптакопана. Исследования с участием представителей монголоидной расы показали, что фармакокинетику иптакопана была сходна с таковой у представителей европеоидной расы.
Нарушение функции почек
Лишь 17,9 % иптакопана выводится с мочой в неизмененном виде. Таким образом, выведение почками является второстепенным путем элиминации. Влияние нарушения функции почек на клиренс иптакопана оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики. Клинически значимых различий в клиренсе иптакопана между пациентами с нормальной функцией почек и пациентами с нарушением функции почек легкой (рСКФ (60 — < 90 мл/мин/1,73 м2) или средней (рСКФ 30 — < 60 мл/мин/1,73 м2) степени не выявлено, коррекции дозы не требовалось. Исследования применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или у пациентов, находящихся на гемодиализе, не проводили.
Нарушение функции печени
В исследовании с участием пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени наблюдалось незначительное изменение экспозиции иптакопана. Зарегистрировано приблизительно 1,04-кратное повышение Cmax иптакопана у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (n = 8), у пациентов нарушением средней (n = 8) или тяжелой (n = 6) степени изменений не отмечено. У пациентов с нарушением функции печени легкой и тяжелой степени наблюдалось 1,03-кратное увеличение AUCinf, в то же время у пациентов с нарушением функции печени средней степени изменений не наблюдалось.
У пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени коррекция дозы не требуется.
Лекарственное взаимодействие
Исследования, направленные на изучение лекарственного взаимодействия иптакопана и других препаратов, проводились с участием здоровых добровольцев и не выявили какого- либо клинически значимого взаимодействия:
При одновременном применении с клопидогрелом (умеренный ингибитор изофермента CYP2C8), Cmax и AUC иптакопана увеличивались на 5 % и 36 % соответственно.
При одновременном применении с циклоспорином (сильный ингибитор транспортных полипептидов 1B1/1B3), Cmax и AUC иптакопана увеличивались на 41 % и 50 % соответственно.
В присутствии иптакопана Cmax дигоксина (субстрат PgP) возрастала на 8%, в то время как его AUC не менялась.
В присутствии иптакопана Cmax и AUC розувастатина (субстрат OATP) не менялись.
Показания
Препарат Фабхальта показан в качестве монотерапии при лечении взрослых пациентов, страдающих пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ) с гемолитической анемией.
Противопоказания
наличие гиперчувствительности к иптакопану или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 1.
отсутствие вакцинации против Neisseria meningitidis и Streptococcus pneumoniae, за исключением случаев, когда риск от задержки лечения препаратом Фабхальта перевешивает риск развития инфекции, вызванной этими инкапсулированными бактериями (см. раздел 4.).
начало терапии у пациентов с неразрешившейся серьезной инфекцией, вызванной инкапсулированными бактериями, в т. ч. Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis или Haemophilus influenzae типа b.
Способ применения и дозы
Режим дозирования
Рекомендуемая доза составляет 200 мг (1 капсула) внутрь два раза в сутки.
Пропуск дозы
При пропуске приема одной или нескольких доз пациенту следует рекомендовать принять одну дозу препарата Фабхальта как можно скорее (даже незадолго до приема следующей запланированной дозы) и затем возобновить обычную схему лечения.
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) — это заболевание, которое требует длительного лечения. Прекращение лечения данным препаратом не рекомендовано без клинических показаний.
Переход с терапии ингибиторами C5 (экулизумаб, равулизумаб) или другой медикаментозной терапии ПНГ на препарат Фабхальта
Для снижения потенциального риска гемолиза при резком прекращении лечения:
При переходе с терапии экулизумабом лечение препаратом Фабхальта следует начинать не позднее чем через 1 неделю после введения последней дозы экулизумаба.
При переходе с терапии равулизумабом лечение препаратом Фабхальта следует начинать не позднее чем через 6 недель после введения последней дозы равулизумаба. При переходе с другой медикаментозной терапии ПНГ на лечение препаратом Фабхальта следует учесть интервал дозирования и механизм действия ранее применявшихся лекарственных препаратов.
Соблюдение режима дозирования
Медицинским работникам следует информировать пациентов с ПНГ о важности соблюдения режима дозирования, чтобы минимизировать риск гемолиза.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] 60 — < 90 мл/мин/1,73 м2) или средней (рСКФ 30 — < 60 мл/мин/1,73 м2) степени не требуется. Данные по применению препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, или находящихся на гемодиализе, отсутствуют. Выведение почками не является основным путем элиминации иптакопана и его метаболитов.
Пациенты с нарушением функции печени
Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой (класс А по классификации Чайлд — Пью), средней (класс В по классификации Чайлд — Пью) или тяжелой (класс С по классификации Чайлд — Пью) степени не требуется.
Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)
Коррекция дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.
Дети
Безопасность и эффективность применения препарата Фабхальта у детей в возрасте младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.
Предостережения, контроль терапии
Серьезные инфекции, вызванные инкапсулированными бактериями
Применение ингибиторов комплемента, таких как препарат Фабхальта, может предрасполагать к развитию серьезных, жизнеугрожающих или летальных инфекций, вызванных инкапсулированными бактериями. Для снижения риска инфекций все пациенты должны быть вакцинированы против инкапсулированных бактерий, включая Neisseria meningitidis и Streptococcus pneumoniae. Рекомендовано вакцинировать пациентов против Haemophilus influenzae типа b при наличии такой возможности.
Вакцинацию следует проводить по меньшей мере за 2 недели до первого приема препарата Фабхальта. Если лечение препаратом Фабхальта должно быть начато до проведения вакцинации, следует вакцинировать пациента как можно скорее. В таком случае после проведения вакцинации необходим профилактический курс антибактериальной терапии длительностью до 2 недель.
При необходимости пациенты могут быть ревакцинированы в соответствии с локальными рекомендациями по вакцинации.
Вакцинация снижает, но не полностью устраняет риск серьезных инфекций. Серьезная инфекция может быстро стать жизнеугрожающей или привести к летальному исходу, если ее не распознать и не начать лечение на ранней стадии. Пациентов необходимо проинформировать о ранних признаках и симптомах серьезных инфекций, и наблюдать на предмет развития серьезных инфекций. При подозрении на инфекцию пациента необходимо немедленно обследовать и провести необходимое лечение. Применение препарата Фабхальта во время лечения серьезной инфекции может рассматриваться после оценки рисков и пользы.
Мониторинг симптомов ПНГ после отмены препарата Фабхальта
После прекращения терапии препаратом Фабхальта, необходимо тщательно наблюдать пациента на предмет признаков и симптомов гемолиза в течение по крайней мере 2 недель после применения последней дозы. К таким признакам относятся: повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) сопровождающейся также внезапным снижением концентрации гемоглобина или уменьшением размеров ПНГ-клона, утомляемостью, гемоглобинурией, болью в животе, одышкой, дисфагией, эректильной дисфункцией и большими нежелательными сосудистыми событиями (major adverse vascular events — MAVE), включая тромбоз. В случае необходимости прекращения лечения препаратом Фабхальта следует рассмотреть вопрос об альтернативных вариантах лечения.
В случае возникновения гемолиза после прекращения лечения препаратом Фабхальта следует рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.
Максимальная длительность непрерывного применения препарата Фабхальта в проведенных клинических исследованиях составляет вплоть до 4 лет.
Фертильность, беременность и лактация
Беременность
Краткий обзор рисков
Данных по применению препарата Фабхальта у беременных женщин недостаточно для того, чтобы определить связанные с препаратом риски тяжелых дефектов развития, спонтанного прерывания беременности и иных неблагоприятных исходов для матери или плода. Отсутствие лечения ПНГ во время беременности сопряжено с рисками для матери и плода. Применение препарата Фабхальта у беременных женщин или женщин, планирующих беременность, может рассматриваться после оценки рисков и пользы.
Исследования по оценке влияния на репродуктивную функцию у крыс и кроликов демонстрируют, что пероральный прием препарата Фабхальта вплоть до наивысших доз во время органогенеза не оказывал токсических эффектов на эмбрион и плод. Это соответствует дозе, в 5 (у крыс) и 8 (у кроликов) раз превышающей максимальную рекомендуемую дозу для человека (МРДЧ) 200 мг два раза в сутки на основании значения AUC.
Клинические аспекты
Риск для матери и/или эмбриона/плода
Беременность у пациенток с пароксизмальной ночной гемоглобинурией ассоциируется с неблагоприятными исходами для матери, включая усугубление цитопении, тромботические явления, инфекции, кровотечение, выкидыши и повышенную материнскую смертность, а также с неблагоприятными исходами для плода, включая антенатальную гибель и преждевременные роды.
Данные, полученные на животных
В исследовании эмбриофетального развития на у крыс пероральное применение иптакопана в период органогенеза не оказывало нежелательного действия на материнский организм, эмбрион и плод вплоть до максимальной дозы в 1000 мг/кг/сут, что в 5 раз превышает МРДЧ по значениям AUC. Явления у крыс, не расцененные как нежелательные, включали: замедление окостенения костей черепа плода и формирование доброкачественных кист в левой теменной области, что не оказывало влияние на череп, головной мозг и другие структуры головы. Эти явления отмечались лишь у двух плодов в одном из 22 пометов при введении дозы 1000 мг/кг/сут.
В исследовании эмбриофетального развития у кроликов иптакопан не оказывал нежелательного токсического действия на эмбрион и плод при пероральном применении в любых дозах. В то же время, вследствие нежелательных снижения массы тела и уменьшения потребления корма, у беременных животных отмечалось токсическое действие на материнский организм при применении максимальных доз 450 мг/кг/сут, что в 8 раз превышает МРДЧ по значениям AUC.
В исследовании пре- и постнатального развития у крыс при пероральном применении иптакопана на протяжении беременности, родов и лактации (c дня 6 гестации до дня 21 лактации) не отмечалось нежелательного влияния на организм беременных самок или на потомство вплоть до максимальных доз 1000 мг/кг/сут (приблизительно в 5 раз превышает МРДЧ по значениям AUC).
Лактация
Краткий обзор рисков
В настоящее время не установлено, проникает ли иптакопан в грудное молоко после приема препарата Фабхальта внутрь. Данные по влиянию препарата Фабхальта на получающего грудное вскармливание ребенка или на выработку грудного молока отсутствуют.
Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует соотнести с необходимостью приема матерью препарата Фабхальта и любыми потенциальными нежелательными явлениями (в том числе серьезными инфекциями, вызванными инкапсулированными бактериями) у грудного ребенка, обусловленными применением препарата Фабхальта или основным заболеванием матери.
Фертильность
Данные по влиянию препарата Фабхальта на фертильность у человека отсутствуют. В исследованиях фертильности на животных при пероральном применении иптакопан не оказывал влияния на фертильность самцов крыс вплоть до максимальных доз (750 мг/кг/сут), которые 6-кратно превышают МРДЧ по значениям AUC. В исследованиях токсичности при многократном применении наблюдалось обратимое воздействие в отношении мужской репродуктивной системы (дегенерация канальцев семенников и угнетение сперматогенеза) крыс и собак при пероральном приеме в дозах, >3-кратно превышающих МРДЧ по значениям AUC, без очевидного влияния на количество сперматозоидов, их морфологию и подвижность, или на фертильность.
В исследовании влияния на женскую фертильность и в исследовании раннего эмбрионального развития у крыс воздействие иптакопана ограничивалось увеличением числа выкидышей в пред- и постимплантационном периодах и как следствие уменьшением числа живых эмбрионов только при пероральном введении максимальной дозы 1000 мг/кг/сут, что ~5-кратно превышает МРДЧ по значениям AUC. Максимальная доза препарата, при применении которой не наблюдалось развитие нежелательных явлений, (no observed adverse effect level — NOAEL), — 300 мг/кг/сут, что ~2-кратно превышает МРДЧ по значениям AUC.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Препарат Фабхальта не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Передозировка
Данные по передозировке у человека ограничены. В клинических исследованиях несколько пациентов ежедневно принимали препарат Фабхальта в дозе до 800 мг с хорошей переносимостью. Максимальная однократная доза у здоровых добровольцев составляла 1200 мг при хорошей переносимости.
Во всех случаях подозрения на передозировку необходимо начать общие поддерживающие мероприятия и назначить симптоматическую терапию.
Взаимодействие
На основании приведенных ниже данных клинически значимое взаимодействие препарата Фабхальта с другими лекарственными препаратами не ожидается.
В клинически значимых концентрациях иптакопан не ингибирует основные изоферменты цитохрома P450 (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4/5) и не индуцирует изоферменты CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9 и 2C19. Иптакопан не ингибирует белки-переносчики MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OCT1 и OCT2. Иптакопан является субстратом изофермента CYP2C8 и белков-переносчиков OATP1B1/1B3.
Одновременный прием с клопидогрелом (умеренным ингибитором изофермента CYP2C8) или циклоспорином (сильным ингибитором белков-переносчиков OATP1B1/1B3) не приводил к клинически значимому увеличению Cmax или площади под фармакокинетической кривой концентрация-время (AUC)inf иптакопана.
Иптакопан не изменяет экспозицию дигоксина (субстрат P-гликопротеина (PgP)) и розувастатина (субстрат OATP).
Условия хранения и срок годности
Хранить при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности - 2 года.
Отпуск из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Отзывы
Оставить отзыв