Кансидас 70мг лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
Инструкция по применению Кансидас 70мг лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
Состав и форма выпуска
Лиофилизат - 1 фл.:
активное вещество: каспофунгина ацетат 60,6 мг (эквивалент каспофунгина в виде безводного основания 54,6 мг)* или 83,9 мг (эквивалент каспофунгина в виде безводного основания 75,6 мг)*;
вспомогательные вещества: сахароза 39,0 мг или 54,0 мг, маннитол 26,0 мг или 36,0 мг, уксусная кислота ледяная 2,0 мг или 2,7 мг, натрия гидроксид q.s. до pH 6,0.
* - включая избыток для обеспечения соответствующей дозировки активного вещества (50 мг и 70 мг соответственно).
По 50 мг или 70 мг каспофунгина во флаконе из бесцветного стекла тип I (USP) вместимостью 10 мл, укупоренным резиновой пробкой, уплотненной сверху алюминиевым колпачком с отрывающейся пластмассовой крышечкой.
Один флакон вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Описание лекарственной формы
Твердая лиофилизированная масса от белого до почти белого цвета.
Фармакологическое действие
Противогрибковое средство.
Фармакокинетика
Распределение
После однократной внутривенной инфузии в течение 1 часа концентрация каспофунгина в плазме снижается многофазно. Сразу после инфузии наступает короткая α-фаза, за которой следует β-фаза с периодом полувыведения (Т1/2) от 9 до 11 часов, которая является главной характеристикой профиля распределения препарата и имеет отчетливую логарифмически-линейную зависимость между 6 и 48 часами после введения. За этот период концентрация препарата в плазме существенно снижается. Также имеется дополнительная γ-фаза с Т1/2 от 40 до 50 часов. Распределение в большей степени, чем экскреция или биотрансформация, оказывает влияние на плазменный клиренс. Каспофунгин в значительной степени связывается с белками плазмы крови (приблизительно на 97%) при минимальном связывании с эритроцитами. Около 92% меченого [3Н]-каспофунгина ацетата обнаруживается в тканях через 36-48 часов после введения разовой дозы 70 мг. В течение первых 30 часов после введения экскреция и биотрансформация каспофунгина незначительны.
Метаболизм
Каспофунгин медленно метаболизируется путем гидролиза и N-ацетилирования с образованием пептидного соединения с открытым кольцом. В более поздние сроки (через 5 и более дней после введения разовой дозы меченого [3Н] каспофунгина ацетата) в плазме отмечается низкий уровень (менее 7 пкмоль/мг белка или 1,3% или менее от введенной дозы препарата) ковалентно связанного с белками меченого [3Н] каспофунгина ацетата, что обусловлено образованием двух активных промежуточных продуктов распада каспофунгина. В ходе дальнейшего процесса метаболизма, включая гидролиз до составляющих аминокислот и их производных, с образованием дигидроксигомотирозина и N-ацетил-дигидроксигомотирозина. Эти производные тирозина обнаруживают только в моче, что указывает на высокий почечный клиренс этих метаболитов.
Выведение
Выведению из организма подвергается около 75% препарата (фармакокинетическое исследование с радиоактивно меченым каспофунгином): 41% с мочой и 34% с фекалиями. Концентрации в плазме метки и каспофунгина в течение первых 24-48 часов после введения дозы не различаются, затем концентрация препарата снижается быстрее, причем снижение его концентрации ниже уровня количественного определения наблюдается через 6-8 дней после введения дозы, а радиоактивной метки - через 22,3 недели. Небольшое количество каспофунгина выделяется в неизмененном виде с мочой (приблизительно 1,4% дозы). Почечный клиренс исходного препарата низкий и составляет приблизительно 0,15 мл/мин.
Фармакокинетические особенности у отдельных групп пациентов
В зависимости от половой принадлежности
Концентрация каспофунгина в плазме у здоровых мужчин и женщин в 1-й день после введения разовой дозы 70 мг одинаковая. После 13 ежедневных введений по 50 мг концентрация каспофунгина в плазме у некоторых женщин была приблизительно на 20% выше, чем у мужчин.
У пожилых
Содержание каспофунгина в плазме крови здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (65 лет и старше) выше на 28% (оценка по показателю площади под кривой "концентрация - время" - AUC) по сравнению со здоровыми молодыми мужчинами. У пациентов пожилого возраста с инвазивным кандидозом или на фоне эмпирической терапии наблюдались такие же умеренные изменения концентрации препарата в плазме, как и в группе здоровых пожилых пациентов по сравнению со здоровыми пациентами молодого возраста. Коррекция режима дозирования для пожилых (65 лет и старше) пациентов не требуется.
У пациентов с печеночной недостаточностью
Концентрация каспофунгина в плазме пациентов с легкой печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после введения разовой дозы 70 мг увеличивается приблизительно на 55% (AUC) по сравнению со здоровыми лицами. Введение препарата этим пациентам в течение 14 дней (70 мг в 1 день с последующим ежедневным введением по 50 мг) сопровождается повышением концентрации каспофунгина в плазме на 19-25% (AUC) на 7 и 14 день по сравнению со здоровыми добровольцами.
У детей
Проведено пять длительных клинических исследований с изучением препарата КАНСИДАС® у пациентов до 18 лет, включая исследования фармакокинетики препарата (первоначально исследование у подростков [12-17 лет] и детей [2-11 лет], затем - у детей младшего возраста [3-23 месяцев]*- и у новорожденных и детей первых трех месяцев жизни).
У подростков (12-17 лет), получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м2 (максимальная суточная доза - 70 мг), концентрация в плазме крови (AUC0-24 ч) в целом соответствовала концентрации у взрослых, принимавших 50 мг каспофунгина в сутки. Все подростки получали каспофунгин в дозе выше 50 мг, и шесть из восьми пациентов получали максимальную суточную дозу 70 мг. Концентрация каспофунгина в плазме крови у этих пациентов была ниже по сравнению с концентрацией у взрослых, получавших препарат в суточной дозе 70 мг, именно той дозе, которая наиболее часто назначалась подросткам.
У детей в возрасте 2-11 лет, получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м2 в день (максимальная суточная доза 70 мг в день), его концентрация в плазме крови (AUC0-24) была сравнима с аналогичным показателем у взрослых пациентов, которым вводили каспофунгин в дозе 50 мг в день. В первый день применения концентрация препарата в плазме крови (AUC0-24) была несколько выше у детей по сравнению со взрослыми (на 37% при сравниваемых дозах 50 мг/м2 и 50 мг один раз в сутки). Однако необходимо подчеркнуть, что концентрация в плазме крови (AUC0-24) у детей в первый день была все же ниже, чем у взрослых при длительном лечении.
У детей в возрасте 3-23 месяцев, которым назначали каспофунгин в суточной дозе 50 мг/м2 (максимальная доза - 70 мг), концентрация каспофунгина в плазме крови при длительном применении была сопоставима с концентрацией у взрослых, которым назначалась доза препарата 50 мг/сутки. Как и у более старших детей, у детей данной возрастной группы, получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м2, концентрация препарата в плазме крови была выше в первый день лечения по сравнению со взрослыми, получавшими стандартную дозу каспофунгина 50 мг. Фармакокинетические параметры каспофунгина в дозе 50 мг/м2 у детей младшей возрастной группы (3-23 месяца) и более старшей группы (2-11 лет) при одинаковом режиме дозирования были сопоставимы.
У новорожденных и детей до 3 мес, которым каспофунгин назначали в дозе 25 мг/м2, пиковая концентрация каспофунгина (С1ч) и его пороговая концентрация (С24ч) после повторных введений соответствовали аналогичным показателям у взрослых, получавших препарат в дозе 50 мг в день. В первый день пиковая концентрация С1ч была сопоставима со взрослыми, а пороговая концентрация С24ч была умеренно увеличена у новорожденных и детей грудного возраста по сравнению с соответствующими показателями у взрослых. Определение концентрации препарата в плазме крови (AUC0-24) не проводилось в данном исследовании из-за сложностей отбора проб. Следует учесть, что изучения эффективности и безопасности в ходе проспективных адекватных клинических исследований препарата КАНСИДАС® у новорожденных и детей до 3 месяцев не проводилось.
Фармакодинамика
Каспофунгин представляет собой полусинтетическое липопептидное соединение (эхинокандин), синтезированное из продукта ферментации Glarea lozoyensis.
КАНСИДАС® является первым представителем нового класса противогрибковых препаратов, который ингибирует синтез β-(1,3)-D-глюкана - важнейшего компонента клеточной стенки многих мицелиальных грибов и дрожжей. В клетках млекопитающих β-(1,3)-D -глюкан не присутствует.
In vitro каспофунгин обладает активностью против различных патогенных грибов рода Aspergillus (включая Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus и Aspergillus candidus) и Candida (включая Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida rugosa и Candida tropicalis).
Исследования на чувствительность проводились двумя модифицированными методами - М38-А2 (для рода Aspergillus) и М27-АЗ (для рода Candida) Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI).
Стандарты интерпретации для каспофунгина против грибов рода Candida применимы для микродилюции бульона методом М27-АЗ (только для процедуры CLSI) для определения минимальной подавляющей концентрации (МПК), которую рассчитывают в конечной точке частичного ингибирования (24 ч). Величину МПК каспофунгина при CLSI микродилюции бульона методом М27-АЗ следует интерпретировать в соответствии с критериями, указанными в Таблице 1.
Таблица 1. Критерии чувствительности для каспофунгина против грибов рода Candida
а) Категория “чувствительные” указывает на высокую вероятность ингибирования патогенных грибов при достижении ожидаемой концентрации антимикробного препарата в крови.
б) Резистентная категория для эхинокандинов не установлена; изоляты с более высоким значением МПК могут характеризоваться как нечувствительные.
Для применения метода Европейского комитета по тестированию антимикробной чувствительности (EUCAST) стандарты интерпретации для каспофунгина против грибов рода Candida не установлены.
Для дрожжевых грибов комитетом EUCAST были разработаны стандартизированные методики определения чувствительности. Для грибов рода Aspergillus и других мицелиальных грибов не разработано стандартизированных методик определения чувствительности или стандартов интерпретации методами CLSI или EUCAST.
In vivo выявлена активность каспофунгина при парентеральном введении животным с нормальным и сниженным иммунитетом, инфицированным Aspergillus и Candida. Применение каспофунгина в этих случаях способствует увеличению продолжительности жизни животных (Aspergillus и Candida) и эрадикации патогенных грибов (Candida) в пораженных органах. Также каспофунгин активен у животных с иммунодефицитом, зараженных Candida glabrata, Candida krusei, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, у которых достигается эрадикация патогенных грибов (Candida) в пораженных органах. Каспофунгин проявляет высокую активность при профилактике и лечении легочных аспергиллезов, подтвержденную при исследовании на моделях летальных легочных инфекций in vivo.
Перекрестная устойчивость
Каспофунгин активен в отношении штаммов грибов Candida, резистентных к флуконазолу, амфотерицину В или флуцитозину.
Лекарственная устойчивость
МПК 2 мкг/мл, были изучены на модели мышей с инфекцией С. albicans. Также у некоторых пациентов в процессе лечения препаратом были обнаружены изоляты Candida со сниженной чувствительностью к каспофунгину (МПК >2 мкг/мл каспофунгина при использовании CLSI стандартизированной методики определения МПК). Некоторые из этих изолятов имели мутации в гене FKS1/FKS2. Хотя частота таких случаев низкая, они как правило связаны с неблагоприятными клиническими исходами. У грибов рода Aspergillus обнаружено развитие in vitro лекарственной устойчивости к каспофунгину. В ходе клинического применения препарата обнаружена лекарственная устойчивость к каспофунгину у пациентов с инвазивным аспергиллезом. Механизм резистентности не установлен.
Частота случаев лекарственной устойчивости различных клинических изолятов Candida и Aspergillus низка.
Лекарственные взаимодействия
Исследования каспофунгина in vitro и in vivo в комбинации с амфотерицином В демонстрируют отсутствие антагонизма в отношении противогрибковой активности против A. fumigatus или С. albicans. Результаты исследований in vitro позволяют предположить наличие аддитивного влияния / отсутствие влияния или синергизма против A. fumigatus и наличие аддитивного влияния/ отсутствие влияния против С. albicans. Клиническая значимость полученных результатов неизвестна.
Инструкция
Подготовка препарата для введения детям в возрасте старше 3 месяцев (используя флакон 70 мг)
1. Определяют необходимую для данного ребенка нагрузочную дозу, используя ППТ (рассчитанную, как описано выше) и следующее уравнение:
Нагрузочная доза = ППТ (м2) х 70 мг/м2
Максимальная нагрузочная доза в первый день лечения не должна превышать 70 мг, независимо от расчетной дозы для данного пациента.
2. Перед разведением холодный флакон с препаратом КАНСИДАС® необходимо довести до комнатной температуры.
3. В условиях соблюдения асептики добавляют 10,5 мл одного из следующих растворителей: стерильная вода для инъекций, 0,9% раствор натрия хлорида для инфузий, бактериостатическая вода для инъекций с метилпарабеном, пропилпарабеном или бактериостатическая вода для инъекций с 0,9% бензиловым спиртом. Приготовленный таким образом первичный раствор можно хранить во флаконе до 24 часов при комнатной температуре не выше 25°С. Концентрация препарата в растворе составит 7,2 мг/мл.
4. Извлекают из флакона объем препарата, равный рассчитанной нагрузочной дозе (пункт 1). В асептических условиях переносят этот объем (мл) восстановленного препарата КАНСИДАС® в емкость для в/в инфузий, содержащую 250 мл 0,9%, 0,45% или 0,225% раствора натрия хлорида для инъекций, либо раствор Рингера с лактатом для инъекций. При необходимости объем добавляемого растворителя может быть уменьшен так, чтобы итоговая концентрация препарата не превышала 0,5 мг/мл.
Готовый инфузионный раствор следует использовать в течение 24 часов при хранении при температуре не выше 25°С или в течение 48 часов при хранении в холодильнике при 2-8°С.
5. Если величина нагрузочной дозы, определенная по приведенной выше формуле, составляет менее 50 мг, тогда можно приготовить инфузионный раствор из флакона 50 мг (см. ниже пункты 2-4 раздела ’’Подготовка препарата для введения детям в возрасте старше 3 месяцев (используя флакон 50 мг)”). При использовании флакона 50 мг концентрация препарата в первичном растворе составит 5,2 мг/мл.
Подготовка препарата для введения детям в возрасте старше 3 месяцев (используя флакон 50 мг)
1. Определяют необходимую для данного ребенка суточную поддерживающую дозу, используя ППТ (рассчитанную, как описано выше) и следующее уравнение:
Суточная поддерживающая доза = ППТ (м2) х 50 мг/м2
Суточная поддерживающая доза не должна превышать 70 мг, независимо от расчетной дозы для данного пациента.
2. Перед разведением холодный флакон с препаратом КАНСИДАС® необходимо довести до комнатной температуры.
3. В условиях соблюдения асептики добавляют 10,5 мл одного из следующих растворителей: стерильная вода для инъекций, 0,9% раствор натрия хлорида для инфузий, бактериостатическая вода для инъекций с метилпарабеном, пропилпарабеном или бактериостатическая вода для инъекций с 0,9% бензиловым спиртом. Приготовленный таким образом первичный раствор можно хранить во флаконе до 24 часов при комнатной температуре не выше 25°С. Концентрация препарата в растворе составит 5,2 мг/мл.
4. Извлекают из флакона объем препарата, равный рассчитанной нагрузочной дозе (пункт 1). В асептических условиях переносят этот объем (мл) восстановленного препарата КАНСИДАС® в емкость для в/в инфузий, содержащую 250 мл 0,9%, 0,45% или 0,225% раствора натрия хлорида для инъекций, либо раствор Рингера с лактатом для инъекций. При необходимости объем добавляемого растворителя может быть уменьшен так, чтобы итоговая концентрация препарата не превышала 0,5 мг/мл.
Готовый инфузионный раствор следует использовать в течение 24 часов при хранении при температуре не выше 25°С или в течение 48 часов при хранении в холодильнике при 2-8°С.
5. Если вычисленная суточная поддерживающая доза составляет более 50 мг, то можно использовать флакон 70 мг (см. выше пункты 2^1 раздела “Подготовка препарата для введения детям в возрасте старше 3 месяцев (используя флакон 70 мг)”), при этом концентрация препарата в первичном растворе составит 7,2 мг/мл.
Показания к применению
Эмпирическая терапия у пациентов с фебрильной нейтропенией при подозрении на грибковую инфекцию (вызванную Candida или Aspergillus).
Инвазивный кандидоз (в т.ч. кандидемия) у пациентов с нейтропенией и без нее.
Инвазивный аспергиллез у пациентов, рефрактерных к другой терапии или не переносящих ее, включая амфотерицин В, в т.ч. липосомальный и/или итраконазол.
Эзофагеальный кандидоз.
Орофарингеальный кандидоз.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.
Детский возраст до 3 месяцев.
Препарат содержит сахарозу, поэтому пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы или сахаразо-изомальтазной недостаточностью не должны принимать данный препарат.
С осторожностью:
Одновременное применение с циклоспорином.
Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью (от 7 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
Нет достаточных данных об использовании препарата КАНСИДАС® у детей и взрослых при эндокардите, остеомиелите и менингите, вызванных патогенными штаммами грибов рода Candida, а также у детей в качестве терапии первой линии при инвазивном аспергиллезе.
Применение при беременности и детям
Клинического опыта по применению препарата у беременных и женщин в период грудного вскармливания нет.
В исследованиях на крысах применение каспофунгина в дозах, токсичных для беременных самок (5 мкг/кг/день), приводило к уменьшению массы тела плода и увеличению случаев неполной оссификации черепа и туловища. Кроме того, при применении каспофунгина в тех же дозах у крыс зафиксировано увеличение числа случаев формирования шейного ребра. У животных каспофунгин проникает через плацентарный барьер.
Каспофунгин не должен назначаться женщинам во время беременности, кроме случаев, когда назначение препарата является жизненно необходимым.
Поскольку нет данных о поступлении каспофунгина в молоко, при необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
Меры предосторожности
При применении препарата КАНСИДАС® наблюдались случаи возникновения анафилаксии. При анафилаксии применение препарата КАНСИДАС® должно быть прекращено и назначено соответствующее лечение.
Имеются отдельные сообщения об аллергических реакциях, включающих сыпь, отек лица, ангионевротический отек, зуд, ощущение жара и бронхоспазм, при возникновении которых может потребоваться прекращение применения препарата и/или назначение соответствующего лечения.
Одновременное применение препарата КАНСИДАС® и циклоспорина изучалось на взрослых здоровых добровольцах и взрослых пациентах. У некоторых здоровых взрослых добровольцев, принимавших две дозы циклоспорина 3 мг/кг с каспофунгином, наблюдалось транзиторное повышение активности АЛТ и ACT (не более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы), которое исчезало при отмене препаратов. Также при одновременном применении препарата КАНСИДАС® и циклоспорина наблюдалось увеличение показателя AUC для каспофунгина приблизительно на 35% без изменения концентрации циклоспорина. В ретроспективном исследовании 40 пациентов, которым терапия препаратом КАНСИДАС® и циклоспорином совместно проводилась в течение 1-290 дней (в среднем 17,5 дней), не было отмечено серьезных нежелательных явлений со стороны печени. Как и следовало ожидать, у пациентов с аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток или трансплантацией цельного органа отклонения со стороны “печеночных” ферментов встречались в большинстве случаев, однако ни у одного пациента не было отмечено повышения активности АЛТ, связанного с применением препарата. Повышение активности ACT, возможно связанное с терапией препаратом КАНСИДАС® и/или циклоспорином, было отмечено у 5 пациентов, но во всех случаях не более чем в 3,6 раза по сравнению с верхней границей нормы. У 4 пациентов препарат был отменен в связи с отклонениями показателей активности “печеночных” ферментов по различным причинам. Из них 2 случая отмены могли быть обусловлены как терапией препаратом КАНСИДАС® и/или циклоспорином, так и другими возможными причинами. В исследованиях инвазивного аспергиллеза принимали участие 6 взрослых пациентов, которым терапия препаратом КАНСИДАС® и циклоспорином совместно проводилась в течение 2-56 дней; ни у одного из этих пациентов не отмечалось повышения активности “печеночных” ферментов. Полученные данные позволяют предположить, что препарат КАНСИДАС® может назначаться одновременно с циклоспорином в тех случаях, когда потенциальная польза такого назначения превышает возможный риск.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Нет данных о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Условия и сроки хранения Кансидас
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°C. Срок годности - 2 года.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Инструкция по применению Кансидас 70мг лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
Состав и форма выпуска
Лиофилизат - 1 фл.:
активное вещество: каспофунгина ацетат 60,6 мг (эквивалент каспофунгина в виде безводного основания 54,6 мг)* или 83,9 мг (эквивалент каспофунгина в виде безводного основания 75,6 мг)*;
вспомогательные вещества: сахароза 39,0 мг или 54,0 мг, маннитол 26,0 мг или 36,0 мг, уксусная кислота ледяная 2,0 мг или 2,7 мг, натрия гидроксид q.s. до pH 6,0.
* - включая избыток для обеспечения соответствующей дозировки активного вещества (50 мг и 70 мг соответственно).
По 50 мг или 70 мг каспофунгина во флаконе из бесцветного стекла тип I (USP) вместимостью 10 мл, укупоренным резиновой пробкой, уплотненной сверху алюминиевым колпачком с отрывающейся пластмассовой крышечкой.
Один флакон вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Описание лекарственной формы
Твердая лиофилизированная масса от белого до почти белого цвета.
Фармакологическое действие
Противогрибковое средство.
Фармакокинетика
Распределение
После однократной внутривенной инфузии в течение 1 часа концентрация каспофунгина в плазме снижается многофазно. Сразу после инфузии наступает короткая α-фаза, за которой следует β-фаза с периодом полувыведения (Т1/2) от 9 до 11 часов, которая является главной характеристикой профиля распределения препарата и имеет отчетливую логарифмически-линейную зависимость между 6 и 48 часами после введения. За этот период концентрация препарата в плазме существенно снижается. Также имеется дополнительная γ-фаза с Т1/2 от 40 до 50 часов. Распределение в большей степени, чем экскреция или биотрансформация, оказывает влияние на плазменный клиренс. Каспофунгин в значительной степени связывается с белками плазмы крови (приблизительно на 97%) при минимальном связывании с эритроцитами. Около 92% меченого [3Н]-каспофунгина ацетата обнаруживается в тканях через 36-48 часов после введения разовой дозы 70 мг. В течение первых 30 часов после введения экскреция и биотрансформация каспофунгина незначительны.
Метаболизм
Каспофунгин медленно метаболизируется путем гидролиза и N-ацетилирования с образованием пептидного соединения с открытым кольцом. В более поздние сроки (через 5 и более дней после введения разовой дозы меченого [3Н] каспофунгина ацетата) в плазме отмечается низкий уровень (менее 7 пкмоль/мг белка или 1,3% или менее от введенной дозы препарата) ковалентно связанного с белками меченого [3Н] каспофунгина ацетата, что обусловлено образованием двух активных промежуточных продуктов распада каспофунгина. В ходе дальнейшего процесса метаболизма, включая гидролиз до составляющих аминокислот и их производных, с образованием дигидроксигомотирозина и N-ацетил-дигидроксигомотирозина. Эти производные тирозина обнаруживают только в моче, что указывает на высокий почечный клиренс этих метаболитов.
Выведение
Выведению из организма подвергается около 75% препарата (фармакокинетическое исследование с радиоактивно меченым каспофунгином): 41% с мочой и 34% с фекалиями. Концентрации в плазме метки и каспофунгина в течение первых 24-48 часов после введения дозы не различаются, затем концентрация препарата снижается быстрее, причем снижение его концентрации ниже уровня количественного определения наблюдается через 6-8 дней после введения дозы, а радиоактивной метки - через 22,3 недели. Небольшое количество каспофунгина выделяется в неизмененном виде с мочой (приблизительно 1,4% дозы). Почечный клиренс исходного препарата низкий и составляет приблизительно 0,15 мл/мин.
Фармакокинетические особенности у отдельных групп пациентов
В зависимости от половой принадлежности
Концентрация каспофунгина в плазме у здоровых мужчин и женщин в 1-й день после введения разовой дозы 70 мг одинаковая. После 13 ежедневных введений по 50 мг концентрация каспофунгина в плазме у некоторых женщин была приблизительно на 20% выше, чем у мужчин.
У пожилых
Содержание каспофунгина в плазме крови здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (65 лет и старше) выше на 28% (оценка по показателю площади под кривой "концентрация - время" - AUC) по сравнению со здоровыми молодыми мужчинами. У пациентов пожилого возраста с инвазивным кандидозом или на фоне эмпирической терапии наблюдались такие же умеренные изменения концентрации препарата в плазме, как и в группе здоровых пожилых пациентов по сравнению со здоровыми пациентами молодого возраста. Коррекция режима дозирования для пожилых (65 лет и старше) пациентов не требуется.
У пациентов с печеночной недостаточностью
Концентрация каспофунгина в плазме пациентов с легкой печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после введения разовой дозы 70 мг увеличивается приблизительно на 55% (AUC) по сравнению со здоровыми лицами. Введение препарата этим пациентам в течение 14 дней (70 мг в 1 день с последующим ежедневным введением по 50 мг) сопровождается повышением концентрации каспофунгина в плазме на 19-25% (AUC) на 7 и 14 день по сравнению со здоровыми добровольцами.
У детей
Проведено пять длительных клинических исследований с изучением препарата КАНСИДАС® у пациентов до 18 лет, включая исследования фармакокинетики препарата (первоначально исследование у подростков [12-17 лет] и детей [2-11 лет], затем - у детей младшего возраста [3-23 месяцев]*- и у новорожденных и детей первых трех месяцев жизни).
У подростков (12-17 лет), получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м2 (максимальная суточная доза - 70 мг), концентрация в плазме крови (AUC0-24 ч) в целом соответствовала концентрации у взрослых, принимавших 50 мг каспофунгина в сутки. Все подростки получали каспофунгин в дозе выше 50 мг, и шесть из восьми пациентов получали максимальную суточную дозу 70 мг. Концентрация каспофунгина в плазме крови у этих пациентов была ниже по сравнению с концентрацией у взрослых, получавших препарат в суточной дозе 70 мг, именно той дозе, которая наиболее часто назначалась подросткам.
У детей в возрасте 2-11 лет, получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м2 в день (максимальная суточная доза 70 мг в день), его концентрация в плазме крови (AUC0-24) была сравнима с аналогичным показателем у взрослых пациентов, которым вводили каспофунгин в дозе 50 мг в день. В первый день применения концентрация препарата в плазме крови (AUC0-24) была несколько выше у детей по сравнению со взрослыми (на 37% при сравниваемых дозах 50 мг/м2 и 50 мг один раз в сутки). Однако необходимо подчеркнуть, что концентрация в плазме крови (AUC0-24) у детей в первый день была все же ниже, чем у взрослых при длительном лечении.
У детей в возрасте 3-23 месяцев, которым назначали каспофунгин в суточной дозе 50 мг/м2 (максимальная доза - 70 мг), концентрация каспофунгина в плазме крови при длительном применении была сопоставима с концентрацией у взрослых, которым назначалась доза препарата 50 мг/сутки. Как и у более старших детей, у детей данной возрастной группы, получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м2, концентрация препарата в плазме крови была выше в первый день лечения по сравнению со взрослыми, получавшими стандартную дозу каспофунгина 50 мг. Фармакокинетические параметры каспофунгина в дозе 50 мг/м2 у детей младшей возрастной группы (3-23 месяца) и более старшей группы (2-11 лет) при одинаковом режиме дозирования были сопоставимы.
У новорожденных и детей до 3 мес, которым каспофунгин назначали в дозе 25 мг/м2, пиковая концентрация каспофунгина (С1ч) и его пороговая концентрация (С24ч) после повторных введений соответствовали аналогичным показателям у взрослых, получавших препарат в дозе 50 мг в день. В первый день пиковая концентрация С1ч была сопоставима со взрослыми, а пороговая концентрация С24ч была умеренно увеличена у новорожденных и детей грудного возраста по сравнению с соответствующими показателями у взрослых. Определение концентрации препарата в плазме крови (AUC0-24) не проводилось в данном исследовании из-за сложностей отбора проб. Следует учесть, что изучения эффективности и безопасности в ходе проспективных адекватных клинических исследований препарата КАНСИДАС® у новорожденных и детей до 3 месяцев не проводилось.
Фармакодинамика
Каспофунгин представляет собой полусинтетическое липопептидное соединение (эхинокандин), синтезированное из продукта ферментации Glarea lozoyensis.
КАНСИДАС® является первым представителем нового класса противогрибковых препаратов, который ингибирует синтез β-(1,3)-D-глюкана - важнейшего компонента клеточной стенки многих мицелиальных грибов и дрожжей. В клетках млекопитающих β-(1,3)-D -глюкан не присутствует.
In vitro каспофунгин обладает активностью против различных патогенных грибов рода Aspergillus (включая Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus и Aspergillus candidus) и Candida (включая Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida rugosa и Candida tropicalis).
Исследования на чувствительность проводились двумя модифицированными методами - М38-А2 (для рода Aspergillus) и М27-АЗ (для рода Candida) Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI).
Стандарты интерпретации для каспофунгина против грибов рода Candida применимы для микродилюции бульона методом М27-АЗ (только для процедуры CLSI) для определения минимальной подавляющей концентрации (МПК), которую рассчитывают в конечной точке частичного ингибирования (24 ч). Величину МПК каспофунгина при CLSI микродилюции бульона методом М27-АЗ следует интерпретировать в соответствии с критериями, указанными в Таблице 1.
Таблица 1. Критерии чувствительности для каспофунгина против грибов рода Candida
| Патогенные грибы | Микродилюция бульона МПКа,б (мкг/мл) - 24 ч | |||
| чувствительные | умеренные | резистентные | нечувствительные | |
| Род Candida | <2 | - | - | >2 |
а) Категория “чувствительные” указывает на высокую вероятность ингибирования патогенных грибов при достижении ожидаемой концентрации антимикробного препарата в крови.
б) Резистентная категория для эхинокандинов не установлена; изоляты с более высоким значением МПК могут характеризоваться как нечувствительные.
Для применения метода Европейского комитета по тестированию антимикробной чувствительности (EUCAST) стандарты интерпретации для каспофунгина против грибов рода Candida не установлены.
Для дрожжевых грибов комитетом EUCAST были разработаны стандартизированные методики определения чувствительности. Для грибов рода Aspergillus и других мицелиальных грибов не разработано стандартизированных методик определения чувствительности или стандартов интерпретации методами CLSI или EUCAST.
In vivo выявлена активность каспофунгина при парентеральном введении животным с нормальным и сниженным иммунитетом, инфицированным Aspergillus и Candida. Применение каспофунгина в этих случаях способствует увеличению продолжительности жизни животных (Aspergillus и Candida) и эрадикации патогенных грибов (Candida) в пораженных органах. Также каспофунгин активен у животных с иммунодефицитом, зараженных Candida glabrata, Candida krusei, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, у которых достигается эрадикация патогенных грибов (Candida) в пораженных органах. Каспофунгин проявляет высокую активность при профилактике и лечении легочных аспергиллезов, подтвержденную при исследовании на моделях летальных легочных инфекций in vivo.
Перекрестная устойчивость
Каспофунгин активен в отношении штаммов грибов Candida, резистентных к флуконазолу, амфотерицину В или флуцитозину.
Лекарственная устойчивость
МПК 2 мкг/мл, были изучены на модели мышей с инфекцией С. albicans. Также у некоторых пациентов в процессе лечения препаратом были обнаружены изоляты Candida со сниженной чувствительностью к каспофунгину (МПК >2 мкг/мл каспофунгина при использовании CLSI стандартизированной методики определения МПК). Некоторые из этих изолятов имели мутации в гене FKS1/FKS2. Хотя частота таких случаев низкая, они как правило связаны с неблагоприятными клиническими исходами. У грибов рода Aspergillus обнаружено развитие in vitro лекарственной устойчивости к каспофунгину. В ходе клинического применения препарата обнаружена лекарственная устойчивость к каспофунгину у пациентов с инвазивным аспергиллезом. Механизм резистентности не установлен.
Частота случаев лекарственной устойчивости различных клинических изолятов Candida и Aspergillus низка.
Лекарственные взаимодействия
Исследования каспофунгина in vitro и in vivo в комбинации с амфотерицином В демонстрируют отсутствие антагонизма в отношении противогрибковой активности против A. fumigatus или С. albicans. Результаты исследований in vitro позволяют предположить наличие аддитивного влияния / отсутствие влияния или синергизма против A. fumigatus и наличие аддитивного влияния/ отсутствие влияния против С. albicans. Клиническая значимость полученных результатов неизвестна.
Инструкция
Подготовка препарата для введения детям в возрасте старше 3 месяцев (используя флакон 70 мг)
1. Определяют необходимую для данного ребенка нагрузочную дозу, используя ППТ (рассчитанную, как описано выше) и следующее уравнение:
Нагрузочная доза = ППТ (м2) х 70 мг/м2
Максимальная нагрузочная доза в первый день лечения не должна превышать 70 мг, независимо от расчетной дозы для данного пациента.
2. Перед разведением холодный флакон с препаратом КАНСИДАС® необходимо довести до комнатной температуры.
3. В условиях соблюдения асептики добавляют 10,5 мл одного из следующих растворителей: стерильная вода для инъекций, 0,9% раствор натрия хлорида для инфузий, бактериостатическая вода для инъекций с метилпарабеном, пропилпарабеном или бактериостатическая вода для инъекций с 0,9% бензиловым спиртом. Приготовленный таким образом первичный раствор можно хранить во флаконе до 24 часов при комнатной температуре не выше 25°С. Концентрация препарата в растворе составит 7,2 мг/мл.
4. Извлекают из флакона объем препарата, равный рассчитанной нагрузочной дозе (пункт 1). В асептических условиях переносят этот объем (мл) восстановленного препарата КАНСИДАС® в емкость для в/в инфузий, содержащую 250 мл 0,9%, 0,45% или 0,225% раствора натрия хлорида для инъекций, либо раствор Рингера с лактатом для инъекций. При необходимости объем добавляемого растворителя может быть уменьшен так, чтобы итоговая концентрация препарата не превышала 0,5 мг/мл.
Готовый инфузионный раствор следует использовать в течение 24 часов при хранении при температуре не выше 25°С или в течение 48 часов при хранении в холодильнике при 2-8°С.
5. Если величина нагрузочной дозы, определенная по приведенной выше формуле, составляет менее 50 мг, тогда можно приготовить инфузионный раствор из флакона 50 мг (см. ниже пункты 2-4 раздела ’’Подготовка препарата для введения детям в возрасте старше 3 месяцев (используя флакон 50 мг)”). При использовании флакона 50 мг концентрация препарата в первичном растворе составит 5,2 мг/мл.
Подготовка препарата для введения детям в возрасте старше 3 месяцев (используя флакон 50 мг)
1. Определяют необходимую для данного ребенка суточную поддерживающую дозу, используя ППТ (рассчитанную, как описано выше) и следующее уравнение:
Суточная поддерживающая доза = ППТ (м2) х 50 мг/м2
Суточная поддерживающая доза не должна превышать 70 мг, независимо от расчетной дозы для данного пациента.
2. Перед разведением холодный флакон с препаратом КАНСИДАС® необходимо довести до комнатной температуры.
3. В условиях соблюдения асептики добавляют 10,5 мл одного из следующих растворителей: стерильная вода для инъекций, 0,9% раствор натрия хлорида для инфузий, бактериостатическая вода для инъекций с метилпарабеном, пропилпарабеном или бактериостатическая вода для инъекций с 0,9% бензиловым спиртом. Приготовленный таким образом первичный раствор можно хранить во флаконе до 24 часов при комнатной температуре не выше 25°С. Концентрация препарата в растворе составит 5,2 мг/мл.
4. Извлекают из флакона объем препарата, равный рассчитанной нагрузочной дозе (пункт 1). В асептических условиях переносят этот объем (мл) восстановленного препарата КАНСИДАС® в емкость для в/в инфузий, содержащую 250 мл 0,9%, 0,45% или 0,225% раствора натрия хлорида для инъекций, либо раствор Рингера с лактатом для инъекций. При необходимости объем добавляемого растворителя может быть уменьшен так, чтобы итоговая концентрация препарата не превышала 0,5 мг/мл.
Готовый инфузионный раствор следует использовать в течение 24 часов при хранении при температуре не выше 25°С или в течение 48 часов при хранении в холодильнике при 2-8°С.
5. Если вычисленная суточная поддерживающая доза составляет более 50 мг, то можно использовать флакон 70 мг (см. выше пункты 2^1 раздела “Подготовка препарата для введения детям в возрасте старше 3 месяцев (используя флакон 70 мг)”), при этом концентрация препарата в первичном растворе составит 7,2 мг/мл.
Показания к применению
Эмпирическая терапия у пациентов с фебрильной нейтропенией при подозрении на грибковую инфекцию (вызванную Candida или Aspergillus).
Инвазивный кандидоз (в т.ч. кандидемия) у пациентов с нейтропенией и без нее.
Инвазивный аспергиллез у пациентов, рефрактерных к другой терапии или не переносящих ее, включая амфотерицин В, в т.ч. липосомальный и/или итраконазол.
Эзофагеальный кандидоз.
Орофарингеальный кандидоз.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.
Детский возраст до 3 месяцев.
Препарат содержит сахарозу, поэтому пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы или сахаразо-изомальтазной недостаточностью не должны принимать данный препарат.
С осторожностью:
Одновременное применение с циклоспорином.
Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью (от 7 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
Нет достаточных данных об использовании препарата КАНСИДАС® у детей и взрослых при эндокардите, остеомиелите и менингите, вызванных патогенными штаммами грибов рода Candida, а также у детей в качестве терапии первой линии при инвазивном аспергиллезе.
Применение при беременности и детям
Клинического опыта по применению препарата у беременных и женщин в период грудного вскармливания нет.
В исследованиях на крысах применение каспофунгина в дозах, токсичных для беременных самок (5 мкг/кг/день), приводило к уменьшению массы тела плода и увеличению случаев неполной оссификации черепа и туловища. Кроме того, при применении каспофунгина в тех же дозах у крыс зафиксировано увеличение числа случаев формирования шейного ребра. У животных каспофунгин проникает через плацентарный барьер.
Каспофунгин не должен назначаться женщинам во время беременности, кроме случаев, когда назначение препарата является жизненно необходимым.
Поскольку нет данных о поступлении каспофунгина в молоко, при необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
Меры предосторожности
При применении препарата КАНСИДАС® наблюдались случаи возникновения анафилаксии. При анафилаксии применение препарата КАНСИДАС® должно быть прекращено и назначено соответствующее лечение.
Имеются отдельные сообщения об аллергических реакциях, включающих сыпь, отек лица, ангионевротический отек, зуд, ощущение жара и бронхоспазм, при возникновении которых может потребоваться прекращение применения препарата и/или назначение соответствующего лечения.
Одновременное применение препарата КАНСИДАС® и циклоспорина изучалось на взрослых здоровых добровольцах и взрослых пациентах. У некоторых здоровых взрослых добровольцев, принимавших две дозы циклоспорина 3 мг/кг с каспофунгином, наблюдалось транзиторное повышение активности АЛТ и ACT (не более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы), которое исчезало при отмене препаратов. Также при одновременном применении препарата КАНСИДАС® и циклоспорина наблюдалось увеличение показателя AUC для каспофунгина приблизительно на 35% без изменения концентрации циклоспорина. В ретроспективном исследовании 40 пациентов, которым терапия препаратом КАНСИДАС® и циклоспорином совместно проводилась в течение 1-290 дней (в среднем 17,5 дней), не было отмечено серьезных нежелательных явлений со стороны печени. Как и следовало ожидать, у пациентов с аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток или трансплантацией цельного органа отклонения со стороны “печеночных” ферментов встречались в большинстве случаев, однако ни у одного пациента не было отмечено повышения активности АЛТ, связанного с применением препарата. Повышение активности ACT, возможно связанное с терапией препаратом КАНСИДАС® и/или циклоспорином, было отмечено у 5 пациентов, но во всех случаях не более чем в 3,6 раза по сравнению с верхней границей нормы. У 4 пациентов препарат был отменен в связи с отклонениями показателей активности “печеночных” ферментов по различным причинам. Из них 2 случая отмены могли быть обусловлены как терапией препаратом КАНСИДАС® и/или циклоспорином, так и другими возможными причинами. В исследованиях инвазивного аспергиллеза принимали участие 6 взрослых пациентов, которым терапия препаратом КАНСИДАС® и циклоспорином совместно проводилась в течение 2-56 дней; ни у одного из этих пациентов не отмечалось повышения активности “печеночных” ферментов. Полученные данные позволяют предположить, что препарат КАНСИДАС® может назначаться одновременно с циклоспорином в тех случаях, когда потенциальная польза такого назначения превышает возможный риск.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Нет данных о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Условия и сроки хранения Кансидас
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°C. Срок годности - 2 года.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Отзывы
Оставить отзыв
Вам также может понравиться