Фесго 60 мг+60 мг 10 мл 1 шт. раствор для подкожного введения
Инструкция по применению Фесго 60 мг+60 мг 10 мл 1 шт. раствор для подкожного введения
Состав
1 флакон (15 мл) с препаратом в дозировке 600 мг+600 мг/10 мл содержит:
действующие вещества:пертузумаб - 600 мг, трастузумаб - 600 мг;
вспомогательные вещества: рекомбинантная человеческая гиалуронидаза (rHuРН20), L- гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, α,α-трегалозы дигидрат, сахароза, полисорбат 20, L-метионин, вода для инъекций.
1 флакон (20 мл) с препаратом в дозировке 1200 мг+600 мг/15 мл содержит:
действующие вещества: пертузумаб - 1200 мг, трастузумаб - 600 мг;
вспомогательные вещества: рекомбинантная человеческая гиалуронидаза (rHuРН20), L- гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, α,α-трегалозы дигидрат, сахароза, полисорбат 20, L-метионин, вода для инъекций.
Фармакодинамика
Иммуногенность
Как и при применении всех белковых лекарственных препаратов, у пациентов, получающих препарат Фесго®, может развиться иммунный ответ.
В исследовании FEDERICA частота возникновения антител к пертузумабу и трастузумабу, вызванных лечением, составила 6,1% (15/245) и 0,4% (1/245) соответственно у пациентов, получавших в/в пертузумаб и трастузумаб. Среди пациентов, у которых тест на антитела к пертузумабу был положительным, нейтрализующие пертузумаб антитела были обнаружены у двух пациентов.
Частота обнаружения антител к пертузумабу и трастузумабу в любой временной точке (включая начальный уровень) составила 10,3% (26/252) и 1,2% (3/252) соответственно у пациентов, получавших в/в пертузумаб в комбинации с трастузумабом. Среди таких пациентов нейтрализующие пертузумаб антитела были обнаружены у трех пациентов.
Частота возникновения антител к пертузумабу, трастузумабу и воргиалуронидазе альфа, вызванных лечением, составила 8,3% (20/241), 1,7% (4/241) и 3,8% (9/238) соответственно у пациентов, получавших терапию препаратом Фесго®. Среди таких пациентов нейтрализующие пертузумаб антитела были обнаружены у двух пациентов, а нейтрализующие трастузумаб антитела - у одного пациента.
Частота выявления антител к пертузумабу, трастузумабу и воргиалуронидазе альфа в любой временной точке (включая начальный уровень) составила 12,1% (30/248), 3,2% (8/248) и 9% (22/245) соответственно у пациентов, получавших терапию препаратом Фесго®. Среди таких пациентов нейтрализующие пертузумаб антитела были обнаружены у трех пациентов, нейтрализующие трастузумаб антитела - у одного пациента, нейтрализующие воргиалуронидазу альфа антитела - у одного пациента.
Клиническая значимость появления антител к пертузумабу, трастузумабу или воргиалуронидазе альфа после лечения препаратом Фесго® неизвестна.
Фармакокинетика
Экспозиции пертузумаба и трастузумаба после подкожного введения препарата Фесго® (нагрузочной дозы 1200 мг пертузумаба/600 мг трастузумаба с последующим введением 600 мг пертузумаба/600 мг трастузумаба каждые 3 недели) в опорном клиническом исследовании представлены в таблице 1. Фармакокинетические результаты для первичной конечной точки минимальной концентрации (Ctrough) пертузумаба в цикле 7 (до введения в цикле 8) показали отсутствие превосходства в/в пертузумаба (геометрическое среднее 72.4 мкг/мл) по сравнению с пертузумабом в составе препарата Фесго® (геометрическое среднее 88,7 мкг/мл). Соотношение геометрических средних для пертузумаба в составе препарата Фесго® и в/в пертузумаба составило 1,22 (90% доверительный интервал (ДИ): 1.14-1.31). Нижняя граница двустороннего 90% ДИ для соотношения геометрических средних пертузумаба в составе препарата Фесго® и в/в пертузумаба составила 1.14, то есть была выше заранее определенного предела 0.8.
Фармакокинетические результаты для вторичной конечной точки Ctrough трастузумаба в цикле 7 (до введения в цикле 8) показали отсутствие превосходства в/в трастузумаба (геометрическое среднее 43,2 мкг/мл) по сравнению с трастузумабом в составе препарата Фесго® (геометрическое среднее 57,5 мкг/мл). Соотношение геометрических средних для трастузумаба в составе препарата Фесго® и в/в трастузумаба составило 1,33 (90% ДИ: 1.24-1.43).
Популяционная фармакокинетическая модель пертузумаба с линейным выведением из центральной камеры была спроектирована с использованием объединенных фармакокинетических данных по пертузумабу в составе препарата Фесго® и в/в пертузумабу. Эти данные были получены в опорном клиническом исследовании и использовались для описания наблюдаемых фармакокинетических концентраций пертузумаба после подкожного введения препарата Фесго® и в/в введения пертузумаба. Популяционная фармакокинетическая модель с параллельным линейным и нелинейным выведением из центральной камеры была спроектирована с использованием объединенных фармакокинетических данных из исследования по сравнению трастузумаба для подкожного (п/к) введения и в/в трастузумаба для описания наблюдаемых фармакокинетических концентраций после в/в или п/к введения трастузумаба у пациентов с НЕ2-положительным ранним раком молочной железы.
Фармакокинетический анализ с использованием описанной популяционной фармакокинетической модели показал отсутствие влияния пертузумаба в составе препарата Фесго® на фармакокинетику трастузумаба в составе препарата Фесго®, поскольку фармакокинетика трастузумаба в составе препарата Фесго® и фармакокинетика п/к трастузумаба были сходными.
Спрогнозированные с помощью популяционной фармакокинетики экспозиции пертузумаба и трастузумаба представлены в таблице 1 ниже.
Таблица 1. Экспозиции пертузумаба и трастузумаба (средние 5Й-95Й перцентили) после подкожного введения препарата Фесго® или в/в введения пертузумаба или трастузумабаа
Показатель
Пертузумаб в составе препарата Фесго®
В/в пертузумаб
Трастузумаб в составе препарата Фесго®б
В/в трастузумаб6
Сtrough (мкг/мл)
Цикл
5
85.1
(48.7-122.5)
74.9
(47.8-99.8)
27.7
(13.6-43.2)
31.4
(21.1-50.9)
Цикл
7
88.9
(51.8-142.5)
78.5
(41.3-114.9)
57.5
(27.2-92.7)
44.9
(29.7-76.2)
Максимальная концентрация
(Сmах (мкг/мл))
Цикл
5
106.5
(62.9-152.6)
304.8
(191.1-409.7)
44.6
(31.0-63.1)
172.9
(133.7-238.9)
Цикл
7
149.5
(88.5-218.5)
225.9
(158.5-301.8)
117.3
(72.2-166.6)
169.1
(130.6-245.3)
Площадь под кривой концентрация-время
(АUС0-21 сутки (мкг/мл•сутк и))
Цикл
5
2306.9
(1388.4-3376.2)
2519.7
(1898.4-3138.9)
1023.8
(634.3-1442.6)
1361.2
(1033.1-2029.0)
Цикл
7
2569.3
(1487.4-3786.1)
2454.3
(1561.4-3346.1)
1864.0
(1024.3-2715.5)
1668.6
(1264.7-2576.9)
а Первую дозу препарата Фесго®, в/в пертузумаба и трастузумаба, вводили в цикле 5.
б Для симуляции фармакокинетики трастузумаба использовали популяционную фармакокинетическую модель согласно данным исследования по сравнению в/в трастузумаба и п/к трастузумаба.
Всасывание
Средняя Сmах в сыворотке крови и время до достижения максимальной концентрации (Тmах) для пертузумаба в составе препарата Фесго® составили 157 мкг/мл и 3.82 суток соответственно. На основании популяционного фармакокинетического анализа абсолютная биодоступность составила 0.712, а степень всасывания первого порядка (Ка) - 0.348 1/сутки.
Средняя Сmах в сыворотке крови и Тmах для трастузумаба в составе препарата Фесго® составили 114 мкг/мл и 3.84 суток соответственно. На основании популяционного фармакокинетического анализа абсолютная биодоступность составила 0.771, а Ка - 0.404 1/сутки.
Распределение
Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, объем распределения пертузумаба в составе препарата Фесго® в центральной камере (Vс) составляет 2.77 л у среднестатистического пациента.
Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, объем распределения п/к трастузумаба в центральной камере (Vс) составляет 2.91 л у среднестатистического пациента.
Метаболизм
Метаболизм препарата Фесго® специально не изучался. Антитела выводятся преимущественно путем катаболизма.
Выведение
На основании популяционного фармакокинетического анализа клиренс пертузумаба в составе препарата Фесго® составил 0.163 л/сутки, период полувыведения (t1/2) - приблизительно 24.3 суток.
На основании популяционного фармакокинетического анализа линейный клиренс п/к трастузумаба составил 0.111 л/сутки.
Установлено, что трастузумаб достигает концентраций <1 мкг/мл через 7 месяцев после введения последней дозы у ≥95% пациентов. Это составляет около 3% от популяционной рассчитанной минимальной концентрации в равновесном состоянии (Сmin.ss) или соответствует выведению ~97% препарата.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты детского возраста
Исследований по изучению фармакокинетики препарата Фесго® у пациентов детского возраста не проводилось.
Пациенты пожилого возраста
Исследований по изучению фармакокинетики препарата Фесго® у пациентов пожилого возраста не проводилось.
По результатам популяционного фармакокинетического анализа пертузумаба в составе препарата Фесго® и в/в пертузумаба возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетические параметры пертузумаба.
По результатам популяционного фармакокинетического анализа п/к или в/в трастузумаба возраст не влияет на распределение трастузумаба.
Пациенты с нарушением функции почек
Специального исследования фармакокинетики препарата Фесго® у пациентов с нарушением функции почек не проводилось.
На основании популяционного фармакокинетического анализа пертузумаба в составе препарата Фесго® и в/в пертузумаба было показано, что нарушение функции почек не оказывает влияния на экспозицию пертузумаба, однако данные по пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести, включенные в популяционный фармакокинетичекий анализ, ограничены.
По данным популяционного фармакокинетического анализа п/к и в/в трастузумаба нарушение функции почек не влияет на распределение трастузумаба.
Пациенты с нарушением функции печени
Специального исследования фармакокинетики препарата Фесго® у пациентов с нарушением функции печени не проводилось.
Показания
Ранний рак молочной железы
Препарат Фесго® показан к применению в комбинации с химиотерапией:
в качестве неоадъювантной терапии у взрослых пациентов с НЕR2-положительным местно-распространенным, отечно-инфильтративным или ранним раком молочной железы с высоким риском рецидива;
в качестве адъювантной терапии у взрослых пациентов с НЕR2-положительным ранним раком молочной железы с высоким риском рецидива.
Метастатический рак молочной железы
Препарат Фесго® показан к применению в комбинации с доцетакселом у взрослых пациентов с НЕR2-положительным метастатическим или местно-рецидивирующим, неоперабельным раком молочной железы при отсутствии ранее проводимой НЕR2 специфичной терапии или химиотерапии по поводу метастатического заболевания.
Противопоказания
Гиперчувствительность к пертузумабу, трастузумабу или к другим компонентам препарата в анамнезе.
Беременность и период грудного вскармливания.
Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).
Значения фракции выброса левого желудочка сердца (ФВЛЖ) до лечения <55% (ранний рак молочной железы) или <50% (метастатический рак молочной железы).
Застойная сердечная недостаточность в анамнезе.
Неконтролируемая артериальная гипертензия.
Недавно перенесенный инфаркт миокарда.
Серьезные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии на момент назначения препарата Фесго®, за исключением фибрилляции предсердий и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии.
Предшествующее лечение антрациклинами с кумулятивной дозой доксорубицина или эквивалентного препарата >360 мг/мл
Инструкция по применению Фесго 60 мг+60 мг 10 мл 1 шт. раствор для подкожного введения
Состав
1 флакон (15 мл) с препаратом в дозировке 600 мг+600 мг/10 мл содержит:
действующие вещества:пертузумаб - 600 мг, трастузумаб - 600 мг;
вспомогательные вещества: рекомбинантная человеческая гиалуронидаза (rHuРН20), L- гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, α,α-трегалозы дигидрат, сахароза, полисорбат 20, L-метионин, вода для инъекций.
1 флакон (20 мл) с препаратом в дозировке 1200 мг+600 мг/15 мл содержит:
действующие вещества: пертузумаб - 1200 мг, трастузумаб - 600 мг;
вспомогательные вещества: рекомбинантная человеческая гиалуронидаза (rHuРН20), L- гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, α,α-трегалозы дигидрат, сахароза, полисорбат 20, L-метионин, вода для инъекций.
Иммуногенность
Как и при применении всех белковых лекарственных препаратов, у пациентов, получающих препарат Фесго®, может развиться иммунный ответ.
В исследовании FEDERICA частота возникновения антител к пертузумабу и трастузумабу, вызванных лечением, составила 6,1% (15/245) и 0,4% (1/245) соответственно у пациентов, получавших в/в пертузумаб и трастузумаб. Среди пациентов, у которых тест на антитела к пертузумабу был положительным, нейтрализующие пертузумаб антитела были обнаружены у двух пациентов.
Частота обнаружения антител к пертузумабу и трастузумабу в любой временной точке (включая начальный уровень) составила 10,3% (26/252) и 1,2% (3/252) соответственно у пациентов, получавших в/в пертузумаб в комбинации с трастузумабом. Среди таких пациентов нейтрализующие пертузумаб антитела были обнаружены у трех пациентов.
Частота возникновения антител к пертузумабу, трастузумабу и воргиалуронидазе альфа, вызванных лечением, составила 8,3% (20/241), 1,7% (4/241) и 3,8% (9/238) соответственно у пациентов, получавших терапию препаратом Фесго®. Среди таких пациентов нейтрализующие пертузумаб антитела были обнаружены у двух пациентов, а нейтрализующие трастузумаб антитела - у одного пациента.
Частота выявления антител к пертузумабу, трастузумабу и воргиалуронидазе альфа в любой временной точке (включая начальный уровень) составила 12,1% (30/248), 3,2% (8/248) и 9% (22/245) соответственно у пациентов, получавших терапию препаратом Фесго®. Среди таких пациентов нейтрализующие пертузумаб антитела были обнаружены у трех пациентов, нейтрализующие трастузумаб антитела - у одного пациента, нейтрализующие воргиалуронидазу альфа антитела - у одного пациента.
Клиническая значимость появления антител к пертузумабу, трастузумабу или воргиалуронидазе альфа после лечения препаратом Фесго® неизвестна.
Фармакокинетика
Экспозиции пертузумаба и трастузумаба после подкожного введения препарата Фесго® (нагрузочной дозы 1200 мг пертузумаба/600 мг трастузумаба с последующим введением 600 мг пертузумаба/600 мг трастузумаба каждые 3 недели) в опорном клиническом исследовании представлены в таблице 1. Фармакокинетические результаты для первичной конечной точки минимальной концентрации (Ctrough) пертузумаба в цикле 7 (до введения в цикле 8) показали отсутствие превосходства в/в пертузумаба (геометрическое среднее 72.4 мкг/мл) по сравнению с пертузумабом в составе препарата Фесго® (геометрическое среднее 88,7 мкг/мл). Соотношение геометрических средних для пертузумаба в составе препарата Фесго® и в/в пертузумаба составило 1,22 (90% доверительный интервал (ДИ): 1.14-1.31). Нижняя граница двустороннего 90% ДИ для соотношения геометрических средних пертузумаба в составе препарата Фесго® и в/в пертузумаба составила 1.14, то есть была выше заранее определенного предела 0.8.
Фармакокинетические результаты для вторичной конечной точки Ctrough трастузумаба в цикле 7 (до введения в цикле 8) показали отсутствие превосходства в/в трастузумаба (геометрическое среднее 43,2 мкг/мл) по сравнению с трастузумабом в составе препарата Фесго® (геометрическое среднее 57,5 мкг/мл). Соотношение геометрических средних для трастузумаба в составе препарата Фесго® и в/в трастузумаба составило 1,33 (90% ДИ: 1.24-1.43).
Популяционная фармакокинетическая модель пертузумаба с линейным выведением из центральной камеры была спроектирована с использованием объединенных фармакокинетических данных по пертузумабу в составе препарата Фесго® и в/в пертузумабу. Эти данные были получены в опорном клиническом исследовании и использовались для описания наблюдаемых фармакокинетических концентраций пертузумаба после подкожного введения препарата Фесго® и в/в введения пертузумаба. Популяционная фармакокинетическая модель с параллельным линейным и нелинейным выведением из центральной камеры была спроектирована с использованием объединенных фармакокинетических данных из исследования по сравнению трастузумаба для подкожного (п/к) введения и в/в трастузумаба для описания наблюдаемых фармакокинетических концентраций после в/в или п/к введения трастузумаба у пациентов с НЕ2-положительным ранним раком молочной железы.
Фармакокинетический анализ с использованием описанной популяционной фармакокинетической модели показал отсутствие влияния пертузумаба в составе препарата Фесго® на фармакокинетику трастузумаба в составе препарата Фесго®, поскольку фармакокинетика трастузумаба в составе препарата Фесго® и фармакокинетика п/к трастузумаба были сходными.
Спрогнозированные с помощью популяционной фармакокинетики экспозиции пертузумаба и трастузумаба представлены в таблице 1 ниже.
Таблица 1. Экспозиции пертузумаба и трастузумаба (средние 5Й-95Й перцентили) после подкожного введения препарата Фесго® или в/в введения пертузумаба или трастузумабаа
Показатель
Пертузумаб в составе препарата Фесго®
В/в пертузумаб
Трастузумаб в составе препарата Фесго®б
В/в трастузумаб6
Сtrough (мкг/мл)
Цикл
5
85.1
(48.7-122.5)
74.9
(47.8-99.8)
27.7
(13.6-43.2)
31.4
(21.1-50.9)
Цикл
7
88.9
(51.8-142.5)
78.5
(41.3-114.9)
57.5
(27.2-92.7)
44.9
(29.7-76.2)
Максимальная концентрация
(Сmах (мкг/мл))
Цикл
5
106.5
(62.9-152.6)
304.8
(191.1-409.7)
44.6
(31.0-63.1)
172.9
(133.7-238.9)
Цикл
7
149.5
(88.5-218.5)
225.9
(158.5-301.8)
117.3
(72.2-166.6)
169.1
(130.6-245.3)
Площадь под кривой концентрация-время
(АUС0-21 сутки (мкг/мл•сутк и))
Цикл
5
2306.9
(1388.4-3376.2)
2519.7
(1898.4-3138.9)
1023.8
(634.3-1442.6)
1361.2
(1033.1-2029.0)
Цикл
7
2569.3
(1487.4-3786.1)
2454.3
(1561.4-3346.1)
1864.0
(1024.3-2715.5)
1668.6
(1264.7-2576.9)
а Первую дозу препарата Фесго®, в/в пертузумаба и трастузумаба, вводили в цикле 5.
б Для симуляции фармакокинетики трастузумаба использовали популяционную фармакокинетическую модель согласно данным исследования по сравнению в/в трастузумаба и п/к трастузумаба.
Всасывание
Средняя Сmах в сыворотке крови и время до достижения максимальной концентрации (Тmах) для пертузумаба в составе препарата Фесго® составили 157 мкг/мл и 3.82 суток соответственно. На основании популяционного фармакокинетического анализа абсолютная биодоступность составила 0.712, а степень всасывания первого порядка (Ка) - 0.348 1/сутки.
Средняя Сmах в сыворотке крови и Тmах для трастузумаба в составе препарата Фесго® составили 114 мкг/мл и 3.84 суток соответственно. На основании популяционного фармакокинетического анализа абсолютная биодоступность составила 0.771, а Ка - 0.404 1/сутки.
Распределение
Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, объем распределения пертузумаба в составе препарата Фесго® в центральной камере (Vс) составляет 2.77 л у среднестатистического пациента.
Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, объем распределения п/к трастузумаба в центральной камере (Vс) составляет 2.91 л у среднестатистического пациента.
Метаболизм
Метаболизм препарата Фесго® специально не изучался. Антитела выводятся преимущественно путем катаболизма.
Выведение
На основании популяционного фармакокинетического анализа клиренс пертузумаба в составе препарата Фесго® составил 0.163 л/сутки, период полувыведения (t1/2) - приблизительно 24.3 суток.
На основании популяционного фармакокинетического анализа линейный клиренс п/к трастузумаба составил 0.111 л/сутки.
Установлено, что трастузумаб достигает концентраций <1 мкг/мл через 7 месяцев после введения последней дозы у ≥95% пациентов. Это составляет около 3% от популяционной рассчитанной минимальной концентрации в равновесном состоянии (Сmin.ss) или соответствует выведению ~97% препарата.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты детского возраста
Исследований по изучению фармакокинетики препарата Фесго® у пациентов детского возраста не проводилось.
Пациенты пожилого возраста
Исследований по изучению фармакокинетики препарата Фесго® у пациентов пожилого возраста не проводилось.
По результатам популяционного фармакокинетического анализа пертузумаба в составе препарата Фесго® и в/в пертузумаба возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетические параметры пертузумаба.
По результатам популяционного фармакокинетического анализа п/к или в/в трастузумаба возраст не влияет на распределение трастузумаба.
Пациенты с нарушением функции почек
Специального исследования фармакокинетики препарата Фесго® у пациентов с нарушением функции почек не проводилось.
На основании популяционного фармакокинетического анализа пертузумаба в составе препарата Фесго® и в/в пертузумаба было показано, что нарушение функции почек не оказывает влияния на экспозицию пертузумаба, однако данные по пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести, включенные в популяционный фармакокинетичекий анализ, ограничены.
По данным популяционного фармакокинетического анализа п/к и в/в трастузумаба нарушение функции почек не влияет на распределение трастузумаба.
Пациенты с нарушением функции печени
Специального исследования фармакокинетики препарата Фесго® у пациентов с нарушением функции печени не проводилось.
Показания
Ранний рак молочной железы
Препарат Фесго® показан к применению в комбинации с химиотерапией:
в качестве неоадъювантной терапии у взрослых пациентов с НЕR2-положительным местно-распространенным, отечно-инфильтративным или ранним раком молочной железы с высоким риском рецидива;
в качестве адъювантной терапии у взрослых пациентов с НЕR2-положительным ранним раком молочной железы с высоким риском рецидива.
Метастатический рак молочной железы
Препарат Фесго® показан к применению в комбинации с доцетакселом у взрослых пациентов с НЕR2-положительным метастатическим или местно-рецидивирующим, неоперабельным раком молочной железы при отсутствии ранее проводимой НЕR2 специфичной терапии или химиотерапии по поводу метастатического заболевания.
Противопоказания
Гиперчувствительность к пертузумабу, трастузумабу или к другим компонентам препарата в анамнезе.
Беременность и период грудного вскармливания.
Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).
Значения фракции выброса левого желудочка сердца (ФВЛЖ) до лечения <55% (ранний рак молочной железы) или <50% (метастатический рак молочной железы).
Застойная сердечная недостаточность в анамнезе.
Неконтролируемая артериальная гипертензия.
Недавно перенесенный инфаркт миокарда.
Серьезные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии на момент назначения препарата Фесго®, за исключением фибрилляции предсердий и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии.
Предшествующее лечение антрациклинами с кумулятивной дозой доксорубицина или эквивалентного препарата >360 мг/мл
Отзывы
Оставить отзыв
Загрузка отзывов...