Клофарабин-Тева 1 мг/мл 20 мл 1шт. концентрат
Инструкция по применению Клофарабин-Тева 1 мг/мл 20 мл 1шт. концентрат
Состав
1 мл концентрата содержит:
действующее вещество: клофарабин 1,0 мг;
вспомогательные вещества: натрия хлорид 9,0 мг, вода для инъекций до 1,0 мл, хлористоводородная кислота 0,1 М до pH 4,8 ± 0,3.
Описание
Бесцветная прозрачная жидкость.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Клофарабин — противоопухолевое средство, антиметаболит из группы антагонистов пурина.
Механизм действия: клофарабин представляет собой пуриновый нуклеозидный антиметаболит (аденозина). Его противоопухолевое действие, по современным представлениям реализуется при участии 3 механизмов:
ингибирование ДНК-полимеразы а, приводящее к остановке удлинения цепи ДНК и/или синтеза/репарации ДНК;
ингибирование рибонуклеотидредуктазы с истощением клеточного запаса дезоксинуклеотидтрифосфата (дНТФ);
нарушение целостности митохондриальной мембраны с высвобождением цитохрома C и других факторов апоптоза, что приводит к запрограммированной гибели клеток (в том числе лимфоцитов) вне фазы деления.
Для проявления действия Клофарабин диффундирует или транспортируется в клетки-мишени, в которых он последовательно фосфорилируется внутриклеточными киназами до моно- и дифосфата, после чего образуется активный конъюгат — клофарабин 5’-триφосφат. Клофарабин обладает высокой аффинностью (сродством) к одному из ферментов, активирующих фосфорилирование — дезоксицитидинкиназе, по выраженности которой он превосходит естественный субстрат данного фермента — дезоксицитидин, участвующий в матричном синтезе ДНК.
Кроме того, клофарабин обладает более высокой устойчивостью к разрушению в клетках под воздействием аденозиндезаминазы и сниженной чувствительностью к фосфоролитическому расщеплению, по сравнению с другими активными веществами того же класса, тогда как степень сродства клофарабинтрифосфата с ДНК-полимеразой а и рибонуклеотидредуктазой одинакова или превышает таковую у дезоксиаденозинтрифосфата.
Фармакодинамические эффекты: исследования in vitro показали, что клофарабин замедляет клеточный рост и оказывает цитотоксическое действие на многие быстро пролиферирующие клеточные линии в опухолях кроветворных клеток и солидных опухолях. Также клофарабин проявлял активность в отношении лимфоцитов и макрофагов в состоянии покоя. Кроме того, он замедлял рост опухоли и, в некоторых случаях, вызывал регрессию ряда имплантированных мышам ксенотрансплантатов человеческих и мышиных опухолей.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность и безопасность клофарабина изучалась у пациентов с острым лимфобластным лейкозом (средний возраст 12 лет), которым диагноз был поставлен в возрасте не старше 21 года, и у которых имелся второй или последующий рецидив и/или рефрактерность к лечению (то есть, неэффективность не менее двух предшествующих курсов химиотерапии). 95 % пациентов предварительно получили 2–4 курса индукционных химиотерапевтических схем, у 30 % пациентов было ранее проведено не менее одной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Применение клофарабина у 94 % пациентов приводило к резкому и быстрому уменьшению количества лейкозных клеток в периферической крови. Полная ремиссия достигалась у 12 % пациентов (медиана длительности ремиссии 47,9 недель), полная ремиссия за исключением полного восстановления количества тромбоцитов в крови достигалась у 8 % пациентов (с медианой её продолжительности 28,6 недель), частичная ремиссия достигалась у 10 % пациентов (с медианой её продолжительности 11,0 недель), неэффективность лечения наблюдалась у 54 % пациентов. Ремиссии наблюдались при различных иммунофенотипах острого лимфобластного лейкоза, включая пре-В-клеточный и Т-клеточный.
Фармакокинетика
Фармакокинетика клофарабина при его многократном внутривенном инфузионном введении была изучена у 40 пациентов в возрасте 2–19 лет с рецидивирующими или рефрактерными к лечению острыми лимфобластными лейкозами (ОЛЛ) и острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ).
Объём распределения (в равновесном состоянии) составляет 172 л/м2.
Связывание с белками плазмы крови составляет 47,1 %, с альбумином сыворотки крови — 27,0 %.
Период полувыведения клофарабина составляет 5,2 ч, период полувыведения клофарабинтрифосфата (метаболита клофарабина) составляет более 24 ч.
Общий клиренс — 28,8 л/ч/м2, почечный клиренс — 10,8 л/ч/м2. Почками выводится 57 % введённой дозы.
Многофакторный анализ показал, что фармакокинетика клофарабина зависит от массы тела и, хотя было установлено, что количество лейкоцитов в периферической крови оказывает влияние на фармакокинетику препарата, данный фактор не был достаточным для подбора индивидуальной дозы для пациентов в зависимости от величины лейкоцитоза. При широком диапазоне величины массы тела пациентов, внутривенная инфузия клофарабина в дозе 52 мг/м2 поверхности тела приводила к эквивалентной экспозиции. Однако, максимальная концентрация (Cmax) клофарабина была обратно пропорциональна массе тела пациента, поэтому у маленьких детей в конце инфузии препарата Cmax может быть выше, чем у ребёнка с массой тела 40 кг (наиболее часто встречающаяся масса тела детей в данном исследовании), получавшего ту же самую дозу клофарабина на 1 м2 поверхности тела.
Поэтому у детей массой тела менее 20 кг следует рассмотреть вопрос об увеличении времени инфузии (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Клофарабин выводится из организма как почками, так и внепочечным путём.
Около 60 % введённой дозы клофарабина через 24 ч выводится почками в неизменённом виде. Клиренс клофарабина значительно превышает клубочковую фильтрацию, что указывает на то, что основными механизмами почечной элиминации являются не только клубочковая фильтрация, но и канальцевая секреция. Однако, поскольку клофарабин практически не метаболизируется изоферментами цитохрома Р450 (CYP), пути внепочечной экскреции в настоящее время остаются неизвестными.
Видимых различий в фармакокинетике у пациентов с ОЛЛ или ОМЛ, также как и половых её различий, не обнаружено.
В данной популяции не обнаружено взаимосвязи между системной экспозицией клофарабина или клофарабинтрифосфата и эффективностью или токсичностью препарата.
Отдельные группы пациентов
Взрослые (возраст 21–65 лет)
Фармакокинетика клофарабина у взрослых с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ после однократного внутривенного введения клофарабина в дозе 40 мг/м2 в течение 1 ч была сопоставима с описанной выше фармакокинетикой у пациентов в возрасте от 2 до 19 лет с рецидивирующими или рефрактерными ОЛЛ или ОМЛ после двухчасовой внутривенной инфузии клофарабина в дозе 52 мг/м в течение 5 дней подряд.
Пациенты с почечной недостаточностью
На данный момент данных по фармакокинетике клофарабина у пациентов со сниженным клиренсом креатинина недостаточно. Тем не менее, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что клофарабин может накапливаться в организме этих пациентов.
Данные популяционной фармакокинетики у пациентов детского возраста со стабильным нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина от 30 до 60 мл/мин) подтвердили, что у этих пациентов при снижении дозы препарата на 50 % достигалась такая же системная экспозиция клофарабина, как и у пациентов с нормальной функцией почек, получавших стандартную его дозу.
Пациенты с печёночной недостаточностью
Отсутствует опыт применения препарата у пациентов с печёночной недостаточностью (см. раздел «Особые указания»).
Показания
Лечение острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей старше 1 года с рецидивом или рефрактерностью к терапии после применения, по крайней мере, двух предшествующих схем химиотерапии и при отсутствии иных способов достижения стойкой ремиссии. Безопасность и эффективность были изучены у пациентов в возрасте не старше 21 года на момент постановки диагноза.
Противопоказания
Гиперчувствительность к клофарабину или вспомогательным веществам препарата.
Почечная недостаточность тяжёлой степени тяжести.
Печёночная недостаточность тяжёлой степени тяжести.
Детский возраст до 1 года (отсутствие данных о безопасности и эффективности применения клофарабина в данной возрастной группе).
Беременность.
Период грудного вскармливания (грудное вскармливание должно быть прекращено до, во время и после лечения препаратом Клофарабин-Тева в связи с возможностью развития серьёзных нежелательных реакций у детей).
С осторожностью
При почечной недостаточности лёгкой или средней степени тяжести (возможно накопление препарата, требуется коррекция дозы, см. раздел «Способ применения и дозы»).
При печёночной недостаточности лёгкой или средней степени тяжести (см. раздел «Особые указания»).
У пациентов, перенёсших ранее трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (см. раздел «Особые указания»).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Отсутствуют данные по применению клофарабина у беременных женщин.
Клофарабин может вызывать развитие серьёзных врождённых дефектов.
Препарат Клофарабин-Тева не следует применять во время беременности.
Если беременность наступает во время лечения клофарабином, то пациентку следует предупредить о его возможном неблагоприятном воздействии на плод.
Женщины детородного возраста и мужчины, ведущие половую жизнь, во время лечения должны использовать надёжные методы контрацепции.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, экскретируется ли клофарабин или его метаболиты в грудное молоко. Однако из-за возможности развития серьёзных нежелательных реакций у ребёнка, следует прекратить грудное вскармливание до, во время терапии и после окончания лечения препаратом Клофарабин-Тева.
Влияние на фертильность
Так как влияние клофарабина на репродуктивную функцию у человека неизвестно, то планирование зачатия ребёнка должно обсуждаться с пациентами в каждом конкретном случае отдельно.
Способ применения и дозы
Лечение должно проводиться под контролем врача, имеющего опыт лечения пациентов с острыми лейкозами.
Взрослые (включая пациентов пожилого возраста)
В настоящее время нет достаточно данных об эффективности и безопасности клофарабина у взрослых пациентов в возрасте старше 21 года.
Дети (старше 1 года)
Рекомендуемая доза клофарабина составляет 52 мг/м2 площади поверхности тела, которая вводится путём внутривенной инфузии в течение не менее 2 ч ежедневно в течение 5 дней подряд. Площадь поверхности тела необходимо рассчитывать на основании фактических данных о росте и массе тела пациента перед началом каждого цикла. Циклы терапии следует повторять через каждые 2–6 недель (от первого дня предыдущего цикла) после восстановления нормального гемопоэза (т. е. при абсолютном числе нейтрофилов в перферической крови [АЧН] ≥0,75 × 109 /л) и возвращения функции органов к исходному состоянию. У пациентов с проявлениями выраженной токсичности следует снизить дозу в следующем цикле на 25 % (см. ниже).
У большинства пациентов, отвечающих на лечение клофарабином, ремиссия достигается после одного 1–2 циклов терапии. Поэтому у пациентов без гематологического и/или клинического улучшения после 2-х циклов терапии лечащий врач должен оценить соотношение потенциального риска и пользы от продолжения лечения.
В настоящее время имеется ограниченный опыт оценки эффективности и безопасности при проведении более 3-х циклов терапии клофарабином.
Дети (с массой тела менее 20 кг)
Для уменьшения тревожности и раздражительности, а также во избежание создания чрезмерно высоких концентраций клофарабина в крови время инфузии у детей с массой тела менее 20 кг должно составлять более 2-х часов (см. раздел «Фармакокинетика»).
Пациенты с почечной недостаточностью
Имеющиеся ограниченные данные указывают на то, что клофарабин может накапливаться у пациентов со сниженным клиренсом креатинина (КК).
Применение препарата у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) противопоказано, при почечной недостаточности лёгкой и средней степени тяжести при применении данного препарата следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особые указания»). У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК от 60 до 30 мл/мин) требуется снижение дозы на 50 % (см. раздел «Фармакокинетика»),
Пациенты с печёночной недостаточностью
Опыта применения клофарабина у пациентов с нарушениями функции печени (билирубин сыворотки крови >1,5 × ВГН; АЛТ и ACT >5 × ВГН) нет, но следует учитывать, что печень является потенциальным органом- мишенью в отношении токсического действия. В связи с этим клофарабин противопоказан пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью, и должен применяться с осторожностью у пациентов с лёгкой и умеренно выраженной печёночной недостаточностью (см. раздел «Особые указания»).
Снижение дозы у пациентов с гематологической токсичностью
Если количество нейтрофилов не восстанавливается через 6 недель после начала цикла терапии, то необходимо провести аспирацию или биопсию костного мозга для определения возможной рефрактерности заболевания к лечению. Если признаков персистирующего лейкоза нет, то после восстановления числа нейтрофилов до ≥0,75 × 109 /л, в следующем цикле рекомендуется снизить дозу на 25 % по сравнению с предыдущей дозой. Если у пациентов число нейтрофилов <0,5 × 109 /л сохраняется в течение более 4 недель после начала последнего цикла, то в следующем цикле рекомендуется снизить дозу на 25 %.
Снижение дозы у пациентов с негематологической токсичностью
Инфекции
При развитии у пациента клинически значимой инфекции терапию клофарабином откладывают до исчезновения клинических симптомов инфекционного заболевания, после чего терапию можно возобновить с применением полной дозы. При повторном развитии клинически значимой инфекции терапию клофарабином следует приостановить до исчезновения клинических симптомов инфекционного заболевания, после чего возобновить лечение, снизив дозу на 25 %.
Неинфекционные эпизоды (токсичность)
Если у пациента развивается одно или более проявлений тяжёлого токсического действия (токсичность 3 степени тяжести согласно Общепринятым критериям токсичности [Common Toxicity Criteria — СТС] Национального института рака США, за исключением тошноты и рвоты), терапию следует отложить до тех пор, пока токсическое действие разрешится, а показатели состоянии пациента вернутся к исходным значениям или до того момента, когда токсичность перестанет быть тяжёлой по выраженности, а потенциальная польза от продолжения лечения клофарабином будет превышать риск, связанный с его применением. В таком случае рекомендуется снизить разовые дозы клофарабина на 25 %.
Если у пациента повторно наблюдается, то же самое тяжёлое проявление токсичности, терапию следует отложить до восстановления показателей состояния пациента до исходных значений или до того момента, когда токсичность перестанет быть тяжёлой по выраженности, а потенциальная польза от продолжения лечения клофарабином будет превышать риск, связанный с его применением. В таком случае рекомендуется при применении клофарабина снизить дозу ещё на 25 %.
Если у пациента в третий раз развивается тяжёлое проявление токсического действия, а также признаки тяжёлой токсичности не поддаются лечению в течение 14 дней (исключая тошноту и рвоту), или при наличии угрожающих жизни или инвалидизирующих проявлений токсического действия (4 степень токсичности по NCI СТС США), лечение клофарабином следует прекратить.
Способ применения
Флаконы препарата Клофарабин-Тева предназначены только для одноразового использования!
Препарат Клофарабин-Тева — концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 мг/мл, необходимо разводить перед введением. Препарат фильтруют с помощью стерильного фильтра для шприца с размером пор 0,2 мкм и затем разбавляют 0,9 % раствором натрия хлорида до объёмов, рекомендованных в таблице ниже. Однако в зависимости от состояния пациента и решения врача окончательный объем, приготовленного инфузионного раствора может отличаться от рекомендованных ниже объёмов инфузионного раствора. В случае отсутствия стерильного фильтра с размером пор 0,2 мкм концентрат следует предварительно профильтровать с помощью фильтра с размером пор 5 мкм, развести и затем ввести через вмонтированный в систему для внутривенного введения фильтр с размером пор 0,22 мкм.
Особые указания
Препарат Клофарабин-Тева представляет собой противоопухолевый препарат с потенциально значимыми гематологическими и негематологическими нежелательными реакциями (см. раздел «Побочное действие»).
У пациентов, получающих терапию клофарабином, следует тщательно мониторировать следующие показатели:
общий анализ крови с подсчётом количества тромбоцитов на регулярной основе; у пациентов, у которых развиваются цитопении, эти анализы следует повторять чаще;
функции почек и печени до лечения, во время активного лечения и после лечения; при существенном повышении КК или билирубина, лечение клофарабином следует немедленно прекратить;
дыхательную функцию, артериальное давление, водноэлектролитный баланс и массу тела во время и сразу после завершения 5-дневной терапии клофарабином.
Инструкции по применению/обращению
Необходимо соблюдать правила применения противоопухолевых препаратов.
Необходимо с осторожностью применять цитотоксические медицинские препараты.
Рекомендуется использовать одноразовые перчатки и специальную одежду при применении препарата Клофарабин-Тева. Немедленно промойте глаза большим количеством воды, если препарат попал в глаза, на кожу или слизистую оболочку.
Клофарабин-Тева не предназначен для беременных женщин.
Утилизация
Препарат предназначен только для однократного использования.
Любой неиспользованный лекарственный препарат или его отходы следует утилизировать.
Подавление функции костного мозга
Следует ожидать подавление функции костного мозга, которое, как правило, является обратимым и дозозависимым. У пациентов, получавших терапию клофарабином, наблюдалась тяжёлая супрессия костного мозга, в том числе, нейтропения, анемия и тромбоцитопения.
Кроме того, в клинических исследованиях в начале лечения у большинства пациентов имелись гематологические нарушения, являющиеся проявлениями лейкоза. Вследствие уже существующего ослабления иммунитета и длительной нейтропении, которая может развиваться при лечении клофарабином, пациенты имеют риск развития тяжёлых сопутствующих инфекций, в том числе, сепсиса с потенциально летальным исходом.
Пациентов следует постоянно наблюдать на предмет наличия признаков и симптомов инфекции и проводить соответствующую терапию.
Развитие энтероколита
Во время лечения клофарабином сообщалось о случаях энтероколита, включая нейтропенический колит, тифлит и колит, вызванный Clostridium difficile, которые чаще всего развивались в течение 30 дней от начала лечения и при применении комбинированной химиотерапии. Эти заболевания могут приводить к развитию таких осложнений как некроз, перфорация кишечника или сепсис, которые могут иметь летальный исход. Поэтому пациентов следует наблюдать для своевременного выявления симптомов и признаков энтероколита.
Развитие синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза
При применении клофарабина сообщалось о развитии синдрома Стивенса- Джонсона и токсического эпидермального некролиза, включая случаи с летальным исходом. При развитии эксфолиативной или буллезной сыпи или при подозрении на развитие синдрома Стивенса- Джонсона и токсического эпидермального некролиза, терапию клофарабином следует прекратить.
Развитие синдрома системной воспалительной реакции
Применение клофарабина приводит к быстрому уменьшению количества периферических лейкозных клеток. Пациенты, получающие терапию клофарабином, должны постоянно наблюдаться на предмет возникновения у них проявлений и симптомов синдрома лизиса опухоли и высвобождения цитокинов (таких как тахипноэ, тахикардия, артериальная гипотензия, отёк лёгких), которые могут привести к развитию синдрома системной воспалительной реакции (ССВР), синдрома повышенной проницаемости капилляров и/или органной дисфункции.
В случае ожидания развития гиперурикемии (возникающей при синдроме лизиса опухоли) необходимо рассмотреть вопрос о профилактическом применении аллопуринола.
Пациентам необходимо внутривенное введение жидкостей в течение всего 5-дневного периода лечения клофарабином для уменьшения эффектов лизиса опухоли и других осложнений.
Профилактическое применение препаратов глюкокортикостероидов (например, 100 мг/м2 гидрокортизона с 1-го по 3-й день цикла терапии клофарабином) может быть полезным для предотвращения развития ССВР или синдрома повышенной проницаемости капилляров.
При появлении ранних признаков ССВР, синдрома повышенной проницаемости капилляров или выраженной органной дисфункции следует немедленно прекратить введение клофарабина и начать лечение этих тяжёлых осложнений.
Снижение артериального давления
Кроме того, лечение клофарабином следует отменить в случае снижения АД по любой из причин во время 5-дневного периода введения препарата. После стабилизации состояния пациента и восстановления функции органов до исходного состояния можно рассматривать вопрос о возобновлении терапии клофарабином, обычно в более низкой дозе.
Пациенты с заболеваниями сердца или получающие лекарственные препараты, влияющие на АД или функцию сердца, должны находиться под постоянным медицинским контролем во время терапии клофарабином.
Почечная недостаточность
Отсутствует опыт применения в клинических исследованиях клофарабина у пациентов детского возраста с почечной недостаточностью (определяемой в клинических исследованиях, как двукратное или более превышение возрастной ВГН КК в сыворотке крови), однако следует учитывать, что клофарабин выводится, преимущественно, почками.
Фармакокинетические данные указывают на то, что клофарабин может накапливаться у пациентов со сниженным клиренсом. Поэтому клофарабин должен применяться с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести. Профиль безопасности клофарабина у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью или находящихся на гемодиализе не установлен. Следует избегать одновременного применения лекарственных препаратов, обладающих нефротоксическим действием или выводящихся путём секреции в почечных канальцах, особенно в течение 5 дней введения клофарабина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»); предпочтение следует отдавать лекарственным препаратам, не оказывающим нефротоксического действия. Развитие почечной недостаточности/острой почечной недостаточности обусловлено инфекциями, сепсисом и синдромом лизиса опухоли (см. раздел «Побочное действие»), которые отмечаются при приёме клофарабина. Следует наблюдать за пациентами на предмет развития почечной недостаточности и при необходимости прерывать или прекращать приём клофарабина.
Рвота и диарея
У пациентов, получающих клофарабин, может наблюдаться рвота и диарея, поэтому пациентов необходимо предупредить о соответствующих мерах для профилактики обезвоживания. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения за медицинской помощью при появлении головокружения, ощущения «лёгкости» в голове, обморочных состояний или уменьшения диуреза. Следует рассмотреть вопрос о профилактическом применении противорвотных препаратов.
Печёночная недостаточность
Отсутствует опыт применения клофарабина у пациентов с нарушениями функции печени (при концентрации билирубина сыворотки крови >1,5 × ВГН в сочетании с увеличением активности ACT и АЛТ >5 × ВГН), однако печень является органом-мишенью токсичности клофарабина. В связи с этим клофарабин должен применяться с осторожностью при лёгкой и умеренно выраженной печёночной недостаточности. Следует по возможности избегать одновременного применения гепатотоксичных лекарственных препаратов.
Коррекция дозы при гематологической и негематологической токсичности
Если у пациента развивается гематологическая токсичность в виде нейтропении 4 степени тяжести (АЧН <0,5 × 109/л), длившаяся >4 недель, то в следующем цикле следует снизить дозу клофарабина на 25 %.
Всем пациентам, у которых развилась тяжёлая негематологическая токсичность (3 степень тяжести по СТС NCI США) в третьем цикле, тяжёлая токсичность, которая продолжалась более 14 дней (за исключением тошноты и рвоты), или угрожающая жизни или инвалидизирующая неинфекционная негематологическая токсичность (4 степень тяжести по СТС NCI США) лечение клофарабином следует прекратить.
Гепатотоксические осложнения
У пациентов, перенёсших ранее трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, может быть выше риск гепатотоксичности в виде развития вено-окклюзионной болезни (см. раздел «Побочное действие») после лечения клофарабином (40 мг/м2) в сочетании с этопозидом (100 мг/м2) и циклофосфамидом (440 мг/м2). У детей и взрослых пациентов отмечались нежелательные реакции серьёзной гепатотоксичности в виде вено окклюзионной болезни, которые могли заканчиваться летально (см. раздел «Побочное действие»). В исследовании I/II фазы по комбинированной терапии клофарабином у пациентов детского возраста с рецидивирующим или рефрактерным к лечению острым лейкозом наблюдались тяжёлые гепатотоксические осложнения.
При лечении клофарабином отмечались случаи развития гепатитов и печёночной недостаточности, в том числе с летальным исходом. У пациентов следует контролировать функции печени, признаки и симптомы гепатита и печёночной недостаточности. Следует немедленно прекратить применение клофарабина при развитии значительного увеличения активности «печёночных» ферментов и/или концентрации билирубина.
Женщины и мужчины репродуктивного возраста
Женщины репродуктивного возраста и мужчины, ведущие половую жизнь, во время лечения должны использовать надёжные методы контрацепции.
Поскольку неизвестно, влияет ли терапия клофарабином на фертильность человека, при необходимости пациентам должна быть дана рекомендация по консервации спермы или яйцеклеток до начала курса лечения препаратом Клофарабин-Тева.
Соблюдение диеты
Каждый флакон препарата Клофарабин-Тева содержит 180 мг натрия хлорида, что эквивалентно 3,08 ммоль (или 70,77 мг) натрия. Данную информацию необходимо учитывать при применении препарата Клофарабин-Тева пациентами, соблюдающими диету с пониженным содержанием соли.
Правила обращения с препаратом
При обращении с препаратом следует соблюдать соответствующие правила обращения с противоопухолевыми препаратами и соблюдать осторожность при обращении с ним (использовать защитные перчатки, защитную одежду).
Весь неиспользованный препарат подлежит утилизации в соответствии с местными требованиями.
Если препарат случайно попадёт в глаза, на кожу или слизистые оболочки, следует немедленно промыть их большим количеством воды.
С препаратом Клофарабин-Тева не должны работать беременные женщины.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Исследование влияния клофарабина на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности не проводилось. Тем не менее, пациентам следует сообщить о возможности развития нежелательных эффектов (головокружение, ощущения «лёгкости» в голове, обмороки) в период лечения, при появлении описанных нежелательных реакций не следует управлять автомобилем и механизмами.
Форма выпуска
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 мг/мл.
По 20 мл в стеклянный флакон (Евр.Ф. бесцветное боросиликатное стекло, тип I), герметично укупоренный бромбутиловой резиновой пробкой серого цвета (Евр.Ф., тип I) и обкатанный алюминиевым колпачком с цветным полипропиленовым диском. Флаконы могут быть покрыты прозрачным защитным слоем из термоусадочной плёнки.
По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке, на которую дополнительно могут быть нанесены защитные наклейки.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30 °C, в оригинальной упаковке (флакон в пачке).
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок годности
3 года.
Не применять препарат после истечения срока годности.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту.
Инструкция по применению Клофарабин-Тева 1 мг/мл 20 мл 1шт. концентрат
Состав
1 мл концентрата содержит:
действующее вещество: клофарабин 1,0 мг;
вспомогательные вещества: натрия хлорид 9,0 мг, вода для инъекций до 1,0 мл, хлористоводородная кислота 0,1 М до pH 4,8 ± 0,3.
Описание
Бесцветная прозрачная жидкость.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Клофарабин — противоопухолевое средство, антиметаболит из группы антагонистов пурина.
Механизм действия: клофарабин представляет собой пуриновый нуклеозидный антиметаболит (аденозина). Его противоопухолевое действие, по современным представлениям реализуется при участии 3 механизмов:
ингибирование ДНК-полимеразы а, приводящее к остановке удлинения цепи ДНК и/или синтеза/репарации ДНК;
ингибирование рибонуклеотидредуктазы с истощением клеточного запаса дезоксинуклеотидтрифосфата (дНТФ);
нарушение целостности митохондриальной мембраны с высвобождением цитохрома C и других факторов апоптоза, что приводит к запрограммированной гибели клеток (в том числе лимфоцитов) вне фазы деления.
Для проявления действия Клофарабин диффундирует или транспортируется в клетки-мишени, в которых он последовательно фосфорилируется внутриклеточными киназами до моно- и дифосфата, после чего образуется активный конъюгат — клофарабин 5’-триφосφат. Клофарабин обладает высокой аффинностью (сродством) к одному из ферментов, активирующих фосфорилирование — дезоксицитидинкиназе, по выраженности которой он превосходит естественный субстрат данного фермента — дезоксицитидин, участвующий в матричном синтезе ДНК.
Кроме того, клофарабин обладает более высокой устойчивостью к разрушению в клетках под воздействием аденозиндезаминазы и сниженной чувствительностью к фосфоролитическому расщеплению, по сравнению с другими активными веществами того же класса, тогда как степень сродства клофарабинтрифосфата с ДНК-полимеразой а и рибонуклеотидредуктазой одинакова или превышает таковую у дезоксиаденозинтрифосфата.
Фармакодинамические эффекты: исследования in vitro показали, что клофарабин замедляет клеточный рост и оказывает цитотоксическое действие на многие быстро пролиферирующие клеточные линии в опухолях кроветворных клеток и солидных опухолях. Также клофарабин проявлял активность в отношении лимфоцитов и макрофагов в состоянии покоя. Кроме того, он замедлял рост опухоли и, в некоторых случаях, вызывал регрессию ряда имплантированных мышам ксенотрансплантатов человеческих и мышиных опухолей.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность и безопасность клофарабина изучалась у пациентов с острым лимфобластным лейкозом (средний возраст 12 лет), которым диагноз был поставлен в возрасте не старше 21 года, и у которых имелся второй или последующий рецидив и/или рефрактерность к лечению (то есть, неэффективность не менее двух предшествующих курсов химиотерапии). 95 % пациентов предварительно получили 2–4 курса индукционных химиотерапевтических схем, у 30 % пациентов было ранее проведено не менее одной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Применение клофарабина у 94 % пациентов приводило к резкому и быстрому уменьшению количества лейкозных клеток в периферической крови. Полная ремиссия достигалась у 12 % пациентов (медиана длительности ремиссии 47,9 недель), полная ремиссия за исключением полного восстановления количества тромбоцитов в крови достигалась у 8 % пациентов (с медианой её продолжительности 28,6 недель), частичная ремиссия достигалась у 10 % пациентов (с медианой её продолжительности 11,0 недель), неэффективность лечения наблюдалась у 54 % пациентов. Ремиссии наблюдались при различных иммунофенотипах острого лимфобластного лейкоза, включая пре-В-клеточный и Т-клеточный.
Фармакокинетика
Фармакокинетика клофарабина при его многократном внутривенном инфузионном введении была изучена у 40 пациентов в возрасте 2–19 лет с рецидивирующими или рефрактерными к лечению острыми лимфобластными лейкозами (ОЛЛ) и острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ).
Объём распределения (в равновесном состоянии) составляет 172 л/м2.
Связывание с белками плазмы крови составляет 47,1 %, с альбумином сыворотки крови — 27,0 %.
Период полувыведения клофарабина составляет 5,2 ч, период полувыведения клофарабинтрифосфата (метаболита клофарабина) составляет более 24 ч.
Общий клиренс — 28,8 л/ч/м2, почечный клиренс — 10,8 л/ч/м2. Почками выводится 57 % введённой дозы.
Многофакторный анализ показал, что фармакокинетика клофарабина зависит от массы тела и, хотя было установлено, что количество лейкоцитов в периферической крови оказывает влияние на фармакокинетику препарата, данный фактор не был достаточным для подбора индивидуальной дозы для пациентов в зависимости от величины лейкоцитоза. При широком диапазоне величины массы тела пациентов, внутривенная инфузия клофарабина в дозе 52 мг/м2 поверхности тела приводила к эквивалентной экспозиции. Однако, максимальная концентрация (Cmax) клофарабина была обратно пропорциональна массе тела пациента, поэтому у маленьких детей в конце инфузии препарата Cmax может быть выше, чем у ребёнка с массой тела 40 кг (наиболее часто встречающаяся масса тела детей в данном исследовании), получавшего ту же самую дозу клофарабина на 1 м2 поверхности тела.
Поэтому у детей массой тела менее 20 кг следует рассмотреть вопрос об увеличении времени инфузии (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Клофарабин выводится из организма как почками, так и внепочечным путём.
Около 60 % введённой дозы клофарабина через 24 ч выводится почками в неизменённом виде. Клиренс клофарабина значительно превышает клубочковую фильтрацию, что указывает на то, что основными механизмами почечной элиминации являются не только клубочковая фильтрация, но и канальцевая секреция. Однако, поскольку клофарабин практически не метаболизируется изоферментами цитохрома Р450 (CYP), пути внепочечной экскреции в настоящее время остаются неизвестными.
Видимых различий в фармакокинетике у пациентов с ОЛЛ или ОМЛ, также как и половых её различий, не обнаружено.
В данной популяции не обнаружено взаимосвязи между системной экспозицией клофарабина или клофарабинтрифосфата и эффективностью или токсичностью препарата.
Отдельные группы пациентов
Взрослые (возраст 21–65 лет)
Фармакокинетика клофарабина у взрослых с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ после однократного внутривенного введения клофарабина в дозе 40 мг/м2 в течение 1 ч была сопоставима с описанной выше фармакокинетикой у пациентов в возрасте от 2 до 19 лет с рецидивирующими или рефрактерными ОЛЛ или ОМЛ после двухчасовой внутривенной инфузии клофарабина в дозе 52 мг/м в течение 5 дней подряд.
Пациенты с почечной недостаточностью
На данный момент данных по фармакокинетике клофарабина у пациентов со сниженным клиренсом креатинина недостаточно. Тем не менее, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что клофарабин может накапливаться в организме этих пациентов.
Данные популяционной фармакокинетики у пациентов детского возраста со стабильным нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина от 30 до 60 мл/мин) подтвердили, что у этих пациентов при снижении дозы препарата на 50 % достигалась такая же системная экспозиция клофарабина, как и у пациентов с нормальной функцией почек, получавших стандартную его дозу.
Пациенты с печёночной недостаточностью
Отсутствует опыт применения препарата у пациентов с печёночной недостаточностью (см. раздел «Особые указания»).
Показания
Лечение острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей старше 1 года с рецидивом или рефрактерностью к терапии после применения, по крайней мере, двух предшествующих схем химиотерапии и при отсутствии иных способов достижения стойкой ремиссии. Безопасность и эффективность были изучены у пациентов в возрасте не старше 21 года на момент постановки диагноза.
Противопоказания
Гиперчувствительность к клофарабину или вспомогательным веществам препарата.
Почечная недостаточность тяжёлой степени тяжести.
Печёночная недостаточность тяжёлой степени тяжести.
Детский возраст до 1 года (отсутствие данных о безопасности и эффективности применения клофарабина в данной возрастной группе).
Беременность.
Период грудного вскармливания (грудное вскармливание должно быть прекращено до, во время и после лечения препаратом Клофарабин-Тева в связи с возможностью развития серьёзных нежелательных реакций у детей).
С осторожностью
При почечной недостаточности лёгкой или средней степени тяжести (возможно накопление препарата, требуется коррекция дозы, см. раздел «Способ применения и дозы»).
При печёночной недостаточности лёгкой или средней степени тяжести (см. раздел «Особые указания»).
У пациентов, перенёсших ранее трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (см. раздел «Особые указания»).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Отсутствуют данные по применению клофарабина у беременных женщин.
Клофарабин может вызывать развитие серьёзных врождённых дефектов.
Препарат Клофарабин-Тева не следует применять во время беременности.
Если беременность наступает во время лечения клофарабином, то пациентку следует предупредить о его возможном неблагоприятном воздействии на плод.
Женщины детородного возраста и мужчины, ведущие половую жизнь, во время лечения должны использовать надёжные методы контрацепции.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, экскретируется ли клофарабин или его метаболиты в грудное молоко. Однако из-за возможности развития серьёзных нежелательных реакций у ребёнка, следует прекратить грудное вскармливание до, во время терапии и после окончания лечения препаратом Клофарабин-Тева.
Влияние на фертильность
Так как влияние клофарабина на репродуктивную функцию у человека неизвестно, то планирование зачатия ребёнка должно обсуждаться с пациентами в каждом конкретном случае отдельно.
Способ применения и дозы
Лечение должно проводиться под контролем врача, имеющего опыт лечения пациентов с острыми лейкозами.
Взрослые (включая пациентов пожилого возраста)
В настоящее время нет достаточно данных об эффективности и безопасности клофарабина у взрослых пациентов в возрасте старше 21 года.
Дети (старше 1 года)
Рекомендуемая доза клофарабина составляет 52 мг/м2 площади поверхности тела, которая вводится путём внутривенной инфузии в течение не менее 2 ч ежедневно в течение 5 дней подряд. Площадь поверхности тела необходимо рассчитывать на основании фактических данных о росте и массе тела пациента перед началом каждого цикла. Циклы терапии следует повторять через каждые 2–6 недель (от первого дня предыдущего цикла) после восстановления нормального гемопоэза (т. е. при абсолютном числе нейтрофилов в перферической крови [АЧН] ≥0,75 × 109 /л) и возвращения функции органов к исходному состоянию. У пациентов с проявлениями выраженной токсичности следует снизить дозу в следующем цикле на 25 % (см. ниже).
У большинства пациентов, отвечающих на лечение клофарабином, ремиссия достигается после одного 1–2 циклов терапии. Поэтому у пациентов без гематологического и/или клинического улучшения после 2-х циклов терапии лечащий врач должен оценить соотношение потенциального риска и пользы от продолжения лечения.
В настоящее время имеется ограниченный опыт оценки эффективности и безопасности при проведении более 3-х циклов терапии клофарабином.
Дети (с массой тела менее 20 кг)
Для уменьшения тревожности и раздражительности, а также во избежание создания чрезмерно высоких концентраций клофарабина в крови время инфузии у детей с массой тела менее 20 кг должно составлять более 2-х часов (см. раздел «Фармакокинетика»).
Пациенты с почечной недостаточностью
Имеющиеся ограниченные данные указывают на то, что клофарабин может накапливаться у пациентов со сниженным клиренсом креатинина (КК).
Применение препарата у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) противопоказано, при почечной недостаточности лёгкой и средней степени тяжести при применении данного препарата следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особые указания»). У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК от 60 до 30 мл/мин) требуется снижение дозы на 50 % (см. раздел «Фармакокинетика»),
Пациенты с печёночной недостаточностью
Опыта применения клофарабина у пациентов с нарушениями функции печени (билирубин сыворотки крови >1,5 × ВГН; АЛТ и ACT >5 × ВГН) нет, но следует учитывать, что печень является потенциальным органом- мишенью в отношении токсического действия. В связи с этим клофарабин противопоказан пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью, и должен применяться с осторожностью у пациентов с лёгкой и умеренно выраженной печёночной недостаточностью (см. раздел «Особые указания»).
Снижение дозы у пациентов с гематологической токсичностью
Если количество нейтрофилов не восстанавливается через 6 недель после начала цикла терапии, то необходимо провести аспирацию или биопсию костного мозга для определения возможной рефрактерности заболевания к лечению. Если признаков персистирующего лейкоза нет, то после восстановления числа нейтрофилов до ≥0,75 × 109 /л, в следующем цикле рекомендуется снизить дозу на 25 % по сравнению с предыдущей дозой. Если у пациентов число нейтрофилов <0,5 × 109 /л сохраняется в течение более 4 недель после начала последнего цикла, то в следующем цикле рекомендуется снизить дозу на 25 %.
Снижение дозы у пациентов с негематологической токсичностью
Инфекции
При развитии у пациента клинически значимой инфекции терапию клофарабином откладывают до исчезновения клинических симптомов инфекционного заболевания, после чего терапию можно возобновить с применением полной дозы. При повторном развитии клинически значимой инфекции терапию клофарабином следует приостановить до исчезновения клинических симптомов инфекционного заболевания, после чего возобновить лечение, снизив дозу на 25 %.
Неинфекционные эпизоды (токсичность)
Если у пациента развивается одно или более проявлений тяжёлого токсического действия (токсичность 3 степени тяжести согласно Общепринятым критериям токсичности [Common Toxicity Criteria — СТС] Национального института рака США, за исключением тошноты и рвоты), терапию следует отложить до тех пор, пока токсическое действие разрешится, а показатели состоянии пациента вернутся к исходным значениям или до того момента, когда токсичность перестанет быть тяжёлой по выраженности, а потенциальная польза от продолжения лечения клофарабином будет превышать риск, связанный с его применением. В таком случае рекомендуется снизить разовые дозы клофарабина на 25 %.
Если у пациента повторно наблюдается, то же самое тяжёлое проявление токсичности, терапию следует отложить до восстановления показателей состояния пациента до исходных значений или до того момента, когда токсичность перестанет быть тяжёлой по выраженности, а потенциальная польза от продолжения лечения клофарабином будет превышать риск, связанный с его применением. В таком случае рекомендуется при применении клофарабина снизить дозу ещё на 25 %.
Если у пациента в третий раз развивается тяжёлое проявление токсического действия, а также признаки тяжёлой токсичности не поддаются лечению в течение 14 дней (исключая тошноту и рвоту), или при наличии угрожающих жизни или инвалидизирующих проявлений токсического действия (4 степень токсичности по NCI СТС США), лечение клофарабином следует прекратить.
Способ применения
Флаконы препарата Клофарабин-Тева предназначены только для одноразового использования!
Препарат Клофарабин-Тева — концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 мг/мл, необходимо разводить перед введением. Препарат фильтруют с помощью стерильного фильтра для шприца с размером пор 0,2 мкм и затем разбавляют 0,9 % раствором натрия хлорида до объёмов, рекомендованных в таблице ниже. Однако в зависимости от состояния пациента и решения врача окончательный объем, приготовленного инфузионного раствора может отличаться от рекомендованных ниже объёмов инфузионного раствора. В случае отсутствия стерильного фильтра с размером пор 0,2 мкм концентрат следует предварительно профильтровать с помощью фильтра с размером пор 5 мкм, развести и затем ввести через вмонтированный в систему для внутривенного введения фильтр с размером пор 0,22 мкм.
Особые указания
Препарат Клофарабин-Тева представляет собой противоопухолевый препарат с потенциально значимыми гематологическими и негематологическими нежелательными реакциями (см. раздел «Побочное действие»).
У пациентов, получающих терапию клофарабином, следует тщательно мониторировать следующие показатели:
общий анализ крови с подсчётом количества тромбоцитов на регулярной основе; у пациентов, у которых развиваются цитопении, эти анализы следует повторять чаще;
функции почек и печени до лечения, во время активного лечения и после лечения; при существенном повышении КК или билирубина, лечение клофарабином следует немедленно прекратить;
дыхательную функцию, артериальное давление, водноэлектролитный баланс и массу тела во время и сразу после завершения 5-дневной терапии клофарабином.
Инструкции по применению/обращению
Необходимо соблюдать правила применения противоопухолевых препаратов.
Необходимо с осторожностью применять цитотоксические медицинские препараты.
Рекомендуется использовать одноразовые перчатки и специальную одежду при применении препарата Клофарабин-Тева. Немедленно промойте глаза большим количеством воды, если препарат попал в глаза, на кожу или слизистую оболочку.
Клофарабин-Тева не предназначен для беременных женщин.
Утилизация
Препарат предназначен только для однократного использования.
Любой неиспользованный лекарственный препарат или его отходы следует утилизировать.
Подавление функции костного мозга
Следует ожидать подавление функции костного мозга, которое, как правило, является обратимым и дозозависимым. У пациентов, получавших терапию клофарабином, наблюдалась тяжёлая супрессия костного мозга, в том числе, нейтропения, анемия и тромбоцитопения.
Кроме того, в клинических исследованиях в начале лечения у большинства пациентов имелись гематологические нарушения, являющиеся проявлениями лейкоза. Вследствие уже существующего ослабления иммунитета и длительной нейтропении, которая может развиваться при лечении клофарабином, пациенты имеют риск развития тяжёлых сопутствующих инфекций, в том числе, сепсиса с потенциально летальным исходом.
Пациентов следует постоянно наблюдать на предмет наличия признаков и симптомов инфекции и проводить соответствующую терапию.
Развитие энтероколита
Во время лечения клофарабином сообщалось о случаях энтероколита, включая нейтропенический колит, тифлит и колит, вызванный Clostridium difficile, которые чаще всего развивались в течение 30 дней от начала лечения и при применении комбинированной химиотерапии. Эти заболевания могут приводить к развитию таких осложнений как некроз, перфорация кишечника или сепсис, которые могут иметь летальный исход. Поэтому пациентов следует наблюдать для своевременного выявления симптомов и признаков энтероколита.
Развитие синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза
При применении клофарабина сообщалось о развитии синдрома Стивенса- Джонсона и токсического эпидермального некролиза, включая случаи с летальным исходом. При развитии эксфолиативной или буллезной сыпи или при подозрении на развитие синдрома Стивенса- Джонсона и токсического эпидермального некролиза, терапию клофарабином следует прекратить.
Развитие синдрома системной воспалительной реакции
Применение клофарабина приводит к быстрому уменьшению количества периферических лейкозных клеток. Пациенты, получающие терапию клофарабином, должны постоянно наблюдаться на предмет возникновения у них проявлений и симптомов синдрома лизиса опухоли и высвобождения цитокинов (таких как тахипноэ, тахикардия, артериальная гипотензия, отёк лёгких), которые могут привести к развитию синдрома системной воспалительной реакции (ССВР), синдрома повышенной проницаемости капилляров и/или органной дисфункции.
В случае ожидания развития гиперурикемии (возникающей при синдроме лизиса опухоли) необходимо рассмотреть вопрос о профилактическом применении аллопуринола.
Пациентам необходимо внутривенное введение жидкостей в течение всего 5-дневного периода лечения клофарабином для уменьшения эффектов лизиса опухоли и других осложнений.
Профилактическое применение препаратов глюкокортикостероидов (например, 100 мг/м2 гидрокортизона с 1-го по 3-й день цикла терапии клофарабином) может быть полезным для предотвращения развития ССВР или синдрома повышенной проницаемости капилляров.
При появлении ранних признаков ССВР, синдрома повышенной проницаемости капилляров или выраженной органной дисфункции следует немедленно прекратить введение клофарабина и начать лечение этих тяжёлых осложнений.
Снижение артериального давления
Кроме того, лечение клофарабином следует отменить в случае снижения АД по любой из причин во время 5-дневного периода введения препарата. После стабилизации состояния пациента и восстановления функции органов до исходного состояния можно рассматривать вопрос о возобновлении терапии клофарабином, обычно в более низкой дозе.
Пациенты с заболеваниями сердца или получающие лекарственные препараты, влияющие на АД или функцию сердца, должны находиться под постоянным медицинским контролем во время терапии клофарабином.
Почечная недостаточность
Отсутствует опыт применения в клинических исследованиях клофарабина у пациентов детского возраста с почечной недостаточностью (определяемой в клинических исследованиях, как двукратное или более превышение возрастной ВГН КК в сыворотке крови), однако следует учитывать, что клофарабин выводится, преимущественно, почками.
Фармакокинетические данные указывают на то, что клофарабин может накапливаться у пациентов со сниженным клиренсом. Поэтому клофарабин должен применяться с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести. Профиль безопасности клофарабина у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью или находящихся на гемодиализе не установлен. Следует избегать одновременного применения лекарственных препаратов, обладающих нефротоксическим действием или выводящихся путём секреции в почечных канальцах, особенно в течение 5 дней введения клофарабина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»); предпочтение следует отдавать лекарственным препаратам, не оказывающим нефротоксического действия. Развитие почечной недостаточности/острой почечной недостаточности обусловлено инфекциями, сепсисом и синдромом лизиса опухоли (см. раздел «Побочное действие»), которые отмечаются при приёме клофарабина. Следует наблюдать за пациентами на предмет развития почечной недостаточности и при необходимости прерывать или прекращать приём клофарабина.
Рвота и диарея
У пациентов, получающих клофарабин, может наблюдаться рвота и диарея, поэтому пациентов необходимо предупредить о соответствующих мерах для профилактики обезвоживания. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения за медицинской помощью при появлении головокружения, ощущения «лёгкости» в голове, обморочных состояний или уменьшения диуреза. Следует рассмотреть вопрос о профилактическом применении противорвотных препаратов.
Печёночная недостаточность
Отсутствует опыт применения клофарабина у пациентов с нарушениями функции печени (при концентрации билирубина сыворотки крови >1,5 × ВГН в сочетании с увеличением активности ACT и АЛТ >5 × ВГН), однако печень является органом-мишенью токсичности клофарабина. В связи с этим клофарабин должен применяться с осторожностью при лёгкой и умеренно выраженной печёночной недостаточности. Следует по возможности избегать одновременного применения гепатотоксичных лекарственных препаратов.
Коррекция дозы при гематологической и негематологической токсичности
Если у пациента развивается гематологическая токсичность в виде нейтропении 4 степени тяжести (АЧН <0,5 × 109/л), длившаяся >4 недель, то в следующем цикле следует снизить дозу клофарабина на 25 %.
Всем пациентам, у которых развилась тяжёлая негематологическая токсичность (3 степень тяжести по СТС NCI США) в третьем цикле, тяжёлая токсичность, которая продолжалась более 14 дней (за исключением тошноты и рвоты), или угрожающая жизни или инвалидизирующая неинфекционная негематологическая токсичность (4 степень тяжести по СТС NCI США) лечение клофарабином следует прекратить.
Гепатотоксические осложнения
У пациентов, перенёсших ранее трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, может быть выше риск гепатотоксичности в виде развития вено-окклюзионной болезни (см. раздел «Побочное действие») после лечения клофарабином (40 мг/м2) в сочетании с этопозидом (100 мг/м2) и циклофосфамидом (440 мг/м2). У детей и взрослых пациентов отмечались нежелательные реакции серьёзной гепатотоксичности в виде вено окклюзионной болезни, которые могли заканчиваться летально (см. раздел «Побочное действие»). В исследовании I/II фазы по комбинированной терапии клофарабином у пациентов детского возраста с рецидивирующим или рефрактерным к лечению острым лейкозом наблюдались тяжёлые гепатотоксические осложнения.
При лечении клофарабином отмечались случаи развития гепатитов и печёночной недостаточности, в том числе с летальным исходом. У пациентов следует контролировать функции печени, признаки и симптомы гепатита и печёночной недостаточности. Следует немедленно прекратить применение клофарабина при развитии значительного увеличения активности «печёночных» ферментов и/или концентрации билирубина.
Женщины и мужчины репродуктивного возраста
Женщины репродуктивного возраста и мужчины, ведущие половую жизнь, во время лечения должны использовать надёжные методы контрацепции.
Поскольку неизвестно, влияет ли терапия клофарабином на фертильность человека, при необходимости пациентам должна быть дана рекомендация по консервации спермы или яйцеклеток до начала курса лечения препаратом Клофарабин-Тева.
Соблюдение диеты
Каждый флакон препарата Клофарабин-Тева содержит 180 мг натрия хлорида, что эквивалентно 3,08 ммоль (или 70,77 мг) натрия. Данную информацию необходимо учитывать при применении препарата Клофарабин-Тева пациентами, соблюдающими диету с пониженным содержанием соли.
Правила обращения с препаратом
При обращении с препаратом следует соблюдать соответствующие правила обращения с противоопухолевыми препаратами и соблюдать осторожность при обращении с ним (использовать защитные перчатки, защитную одежду).
Весь неиспользованный препарат подлежит утилизации в соответствии с местными требованиями.
Если препарат случайно попадёт в глаза, на кожу или слизистые оболочки, следует немедленно промыть их большим количеством воды.
С препаратом Клофарабин-Тева не должны работать беременные женщины.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Исследование влияния клофарабина на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности не проводилось. Тем не менее, пациентам следует сообщить о возможности развития нежелательных эффектов (головокружение, ощущения «лёгкости» в голове, обмороки) в период лечения, при появлении описанных нежелательных реакций не следует управлять автомобилем и механизмами.
Форма выпуска
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 мг/мл.
По 20 мл в стеклянный флакон (Евр.Ф. бесцветное боросиликатное стекло, тип I), герметично укупоренный бромбутиловой резиновой пробкой серого цвета (Евр.Ф., тип I) и обкатанный алюминиевым колпачком с цветным полипропиленовым диском. Флаконы могут быть покрыты прозрачным защитным слоем из термоусадочной плёнки.
По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке, на которую дополнительно могут быть нанесены защитные наклейки.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30 °C, в оригинальной упаковке (флакон в пачке).
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок годности
3 года.
Не применять препарат после истечения срока годности.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту.
Отзывы
Оставить отзыв
Вам также может понравиться