Инструкция по применению Трабектедин Промомед 1 мг 1 шт. лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
Форма выпуска, упаковка и состав
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде порошка белого или почти белого цвета.
Вспомогательные вещества: сахароза (сукроза), калия фосфат однозамещенный, фосфорная кислота 0.1N, калия гидроксид 0.1М (для коррекции рН).
Флаконы стеклянные (1) - пачки картонные.
Аналоги Йонделис.
Фармакологическое действие
Противоопухолевый препарат. Трабектедин представляет собой тристетрагидроизохинолиновый алкалоид природного (морского) происхождения, впервые выделенный из Карибского оболочника Ecteinascidia turbinate. Препарат обладает сложным механизмом действия, направленным на транскрипцию. Он подавляет транскрипцию генов и взаимодействует с системой репарации нуклеотидов, связанной с транскрипцией.
Трабектедин связывается с малой бороздкой ДНК, в результате чего спираль ДНК изгибается в сторону большой бороздки. Это запускает каскад процессов, влияющих на факторы транскрипции ДНК, белки, связывающиеся с ДНК, и механизмы репарации ДНК, что, в конечном итоге, приводит к нарушению клеточного цикла.
Трабектедин оказывает антипролиферативное действие in vitro и in vivo в ряде культур клеток опухолей человека и в экспериментальных опухолях, включая саркому, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак яичников и меланому.
В исследованиях in vitro и in vivo на ксенотрансплантантных моделях показан аддитивный или синергический эффект трабектедина при совместном применении с доксорубицином.
Фармакокинетика
Системная экспозиция трабектедина после в/в инфузии с постоянной скоростью пропорциональна введенной дозе вплоть до дозы 1.8 мг/м2 включительно. Фармакокинетика трабектедина соответствует многокамерной модели распределения.
Распределение
Трабектедин имеет большой Vd - > 5000 л, что согласуется с экстенсивным распределением в периферических тканях.
Трабектедин в значительной степени связывается с белками плазмы крови; при концентрациях в плазме крови 10 и 100 нг/мл свободная фракция составляет соответственно 2.23% и 2.72%.
При введении 1 раз в 3 недели кумуляции препарата в плазме крови не выявлено.
Метаболизм
Трабектедин активно метаболизируется. При клинически значимых концентрациях происходит окисление, происходящее в основном изоферментом CYP3A4, однако нельзя исключить и участия других ферментов системы цитохрома в метаболизм трабектедина. Существенного глюкуронирования трабектедина не наблюдалось.
Выведение
T1/2 составляет 175 ч.
После введения меченого радиоактивностью трабектедина среднее количество радиоактивности в кале (24 дня) и в моче (10 дней) составило соответственно 58% (17%) и 5.8% (1.73%) от введенной дозы. В неизмененном виде с мочой и калом выводится < 1% введенной дозы препарата. Клиренс трабектедина в цельной крови составляет примерно 35 л/ч, что составляет примерно половину кровотока через печень человека. Таким образом, захват трабектедина в печени может считаться умеренным. Разброс значений клиренса трабектедина в плазме крови достигает 28-49%.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Популяционный анализ фармакокинетики показал, что клиренс трабектедина в плазме крови не зависит от массы тела (36-148 кг), площади поверхности тела (0.9-2.8 м2), возраста (19-83 года) и пола больных. Влияние расы и этнического происхождения на этот показатель не изучалось.
Функция почек, определяемая по КК, в диапазоне имевшемся у участников клинических исследований (≥ 30.3 мл/мин), существенно не влияла на фармакокинетику трабектедина. Для пациентов с КК менее 30.3 мл/мин данных нет. Низкое обнаружение радиоактивности в моче после однократного введения 14C-трабектедина (< 9% у всех больных) позволяет предположить, что нарушение функций почек слабо влияет на выведение трабектедина и его метаболитов.
У пациентов с нарушением функции печени клиренс трабектедина может снижаться с соответствующим повышением концентрации препарата в плазме крови.
Показания
рак яичников, рецидивирующий после терапии на основе производных платины Трабектедин-Промомед применяется в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином);
распространенные саркомы мягких тканей у больных, нечувствительных к антрациклинам и ифосфамиду, либо с противопоказаниями к их применению; эффективность показана в основном у больных липосаркомой и лейомиосаркомой.
Режим дозирования
Вводят в виде 24-часовой в/в инфузии предпочтительно через центральный венозный катетер.
Всем пациентам следует проводить премедикацию ГКС, при необходимости можно применять дополнительные противорвотные средства.
Рекомендуемая начальная доза составляет 1.5 мг/м2 с интервалом в 3 недели.
Трабектедин можно вводить только при следующих лабораторных показателях: абсолютном содержании нейтрофилов > 1500/мкл; количестве тромбоцитов > 100 000/ мкл; уровне гемоглобина > 9 г/дл; уровне билирубина, не превышающем ВГН; уровне ЩФ, не превышающем более чем в 2.5 раза ВГН (при повышении уровня ЩФ, возможно связанного с поражением костной системы, необходимо определить уровень печеночных изоферментов 5-нуклеотидазы или гамма-глутамилтранспептидазы); при уровнях АЛТ и ACT не превышающих более чем в 2.5 раза ВГН; при содержании альбумина > 25 г/л; КК > 30 мл/мин; уровне КФК не превышающем более чем в 2.5 раза ВГН.
Повторные инфузии также можно проводить только при соблюдении вышеперечисленных критериев. В противном случае инфузию откладывают на срок до 3 недель до достижения соответствия лабораторных показателей крови вышеперечисленным критериям, при этом препарат вводят в той же дозе, в случае отсутствия других негематологических нежелательных явлений 3-4 степени.
Если токсичность сохраняется более 3 недель, то следует рассмотреть возможность отмены лечения.
В течение первых двух 3-недельных циклов следует еженедельно контролировать уровни ЩФ, билирубина, КФК, АЛТ и ACT, а в последующих циклах - по крайней мере 1 раз между инфузиями.
При следующей инфузии дозу снижают до 1.2 мг/м2 при появлении в любое время между инфузиями хотя бы одного из следующих явлений: нейтропения < 500/мкл, сохраняющаяся более 5 дней или сопровождающаяся лихорадкой или инфекцией; тромбоцитопения < 25 000/мкл; повышение уровня билирубина выше ВГН и/или ЩФ более чем в 2.5 выше ВГН; повышение уровня ACT или АЛТ более чем в 2.5 выше ВГН, не нормализовавшееся к 21 дню цикла; любое побочное явление 3 или 4 степени тяжести (например, тошнота, рвота, слабость).
После снижения дозы из-за токсичности ее обратное повышение в последующих циклах не рекомендуется. Если какая-либо из токсических реакций вновь появляется в последующих циклах, а лечение дает благоприятный клинический эффект, то доза может быть далее снижена до 1 мг/м2. Если требуется дальнейшее снижение дозы, то следует рассмотреть возможность отмены лечения.
Побочное действие
Наиболее часто: тошнота, слабость, рвота, анорексия, нейтропения, повышение уровня АСТ/АЛТ.
Летальный исход в результате побочных реакций наблюдался у 1.9% пациентов и наступал обычно в результате комбинации побочных реакций, включая панцитопению и фебрильную нейтропению; в некоторых случаях наблюдался сепсис, поражение печени, почечную недостаточность и рабдомиолиз.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, анорексия, запор, диарея, стоматит, боль в животе, повышение активности АЛТ, ACT, ЩФ, гипербилирубинемия, желтуха, гепатомегалия, боли в области печени. Смертность вследствие поражения печени не превышала 1%.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, извращение вкуса, периферическая сенсорная невропатия/парестезии, головокружение, бессонница.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, приливы.
Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель.
Дерматологические реакции: алопеция.
Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия, боль в пояснице, повышение уровня КФК, повышение уровня КФК в сочетании с рабдомиолизом.
Со стороны обмена веществ: повышение уровня альбумина в крови, обезвоживание, гипокалиемия, периферические отеки, снижение массы тела.
Прочие: слабость, повышенная утомляемость, повышение температуры тела, присоединение вторичных инфекций, реакции в месте введения, повышение уровня креатинина в крови.
Противопоказания к применению
Активная тяжелая или неконтролируемая инфекция, беременность, период лактации (грудного вскармливания), повышенная чувствительность к трабектедину.
Применение при беременности и кормлении грудью
Применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) противопоказано.
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью следует применять при нарушениях функции печени.
У пациентов с нарушением функции печени риск токсичности может быть повышен. Применение трабектедина у пациентов с нарушением функции печени в достаточной степени не изучалось. Четких рекомендаций о начальной дозе для этой категории пациентов в настоящее время не имеется. При лечении таких пациентов следует проявлять особую осторожность. Возможна коррекция дозы с целью уменьшения риска гепатотоксичности. При повышенном уровне билирубина трабектедин не применяется.
Применение при нарушениях функции почек
Исследований с участием пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин) не проводилось, поэтому применение у этой категории пациентов противопоказано. С осторожностью следует применять при нарушениях функции почек. Слабое или умеренно выраженное нарушение функции почек скорее всего не влияет на фармакокинетику трабектедина.
Применение у детей
Безопасность и эффективность трабектедина у детей в настоящее время не установлена, поэтому применение в педиатрии противопоказано.
Применение у пожилых пациентов
Специальных исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводилось. Популяционный анализ фармакокинетики свидетельствует об отсутствии влияния возраста больных на клиренс и Vd трабектедина. Поэтому коррекция дозы с учетом только возраста обычно не требуется.
Особые указания
С осторожностью следует применять при нарушениях функции печени и/или почек, при повышении уровня КФК, угнетении функции костного мозга.
У пациентов с нарушением функции печени риск токсичности может быть повышен. Применение трабектедина у пациентов с нарушением функции печени в достаточной степени не изучалось. Четких рекомендаций о начальной дозе для этой категории пациентов в настоящее время не имеется. При лечении таких пациентов следует проявлять особую осторожность. Возможна коррекция дозы с целью уменьшения риска гепатотоксичности. При повышенном уровне билирубина трабектедин не применяется.
Исследований с участием пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин) не проводилось, поэтому применение у этой категории пациентов противопоказано. Слабое или умеренно выраженное нарушение функции почек скорее всего не влияет на фармакокинетику трабектедина.
Безопасность и эффективность трабектедина у детей в настоящее время не установлена, поэтому применение в педиатрии противопоказано.
Специальных исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводилось. Популяционный анализ фармакокинетики свидетельствует об отсутствии влияния возраста больных на клиренс и Vd трабектедина. Поэтому коррекция дозы с учетом только возраста обычно не требуется.
Условия хранения
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С; срок годности - 3 года.
После растворения химическая и физическая стабильность препарата сохраняется в течение 30 ч при температуре, не превышающей 25°С.
С микробиологической точки зрения, раствор следует разбавить и использовать немедленно. В противном случае, срок и условия хранения раствора остаются на усмотрение пользователя, но в норме не должны превышать 24 ч при температуре от 2° до 8°С (если только растворение не осуществлялось в контролируемых и проверенных асептических условиях).
Условия реализации
Препарат отпускается по рецепту.
Форма выпуска, упаковка и состав
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде порошка белого или почти белого цвета.
| 1 фл. | |
|
трабектедин
|
1 мг |
Флаконы стеклянные (1) - пачки картонные.
Аналоги Йонделис.
Фармакологическое действие
Противоопухолевый препарат. Трабектедин представляет собой тристетрагидроизохинолиновый алкалоид природного (морского) происхождения, впервые выделенный из Карибского оболочника Ecteinascidia turbinate. Препарат обладает сложным механизмом действия, направленным на транскрипцию. Он подавляет транскрипцию генов и взаимодействует с системой репарации нуклеотидов, связанной с транскрипцией.
Трабектедин связывается с малой бороздкой ДНК, в результате чего спираль ДНК изгибается в сторону большой бороздки. Это запускает каскад процессов, влияющих на факторы транскрипции ДНК, белки, связывающиеся с ДНК, и механизмы репарации ДНК, что, в конечном итоге, приводит к нарушению клеточного цикла.
Трабектедин оказывает антипролиферативное действие in vitro и in vivo в ряде культур клеток опухолей человека и в экспериментальных опухолях, включая саркому, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак яичников и меланому.
В исследованиях in vitro и in vivo на ксенотрансплантантных моделях показан аддитивный или синергический эффект трабектедина при совместном применении с доксорубицином.
Фармакокинетика
Системная экспозиция трабектедина после в/в инфузии с постоянной скоростью пропорциональна введенной дозе вплоть до дозы 1.8 мг/м2 включительно. Фармакокинетика трабектедина соответствует многокамерной модели распределения.
Распределение
Трабектедин имеет большой Vd - > 5000 л, что согласуется с экстенсивным распределением в периферических тканях.
Трабектедин в значительной степени связывается с белками плазмы крови; при концентрациях в плазме крови 10 и 100 нг/мл свободная фракция составляет соответственно 2.23% и 2.72%.
При введении 1 раз в 3 недели кумуляции препарата в плазме крови не выявлено.
Метаболизм
Трабектедин активно метаболизируется. При клинически значимых концентрациях происходит окисление, происходящее в основном изоферментом CYP3A4, однако нельзя исключить и участия других ферментов системы цитохрома в метаболизм трабектедина. Существенного глюкуронирования трабектедина не наблюдалось.
Выведение
T1/2 составляет 175 ч.
После введения меченого радиоактивностью трабектедина среднее количество радиоактивности в кале (24 дня) и в моче (10 дней) составило соответственно 58% (17%) и 5.8% (1.73%) от введенной дозы. В неизмененном виде с мочой и калом выводится < 1% введенной дозы препарата. Клиренс трабектедина в цельной крови составляет примерно 35 л/ч, что составляет примерно половину кровотока через печень человека. Таким образом, захват трабектедина в печени может считаться умеренным. Разброс значений клиренса трабектедина в плазме крови достигает 28-49%.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Популяционный анализ фармакокинетики показал, что клиренс трабектедина в плазме крови не зависит от массы тела (36-148 кг), площади поверхности тела (0.9-2.8 м2), возраста (19-83 года) и пола больных. Влияние расы и этнического происхождения на этот показатель не изучалось.
Функция почек, определяемая по КК, в диапазоне имевшемся у участников клинических исследований (≥ 30.3 мл/мин), существенно не влияла на фармакокинетику трабектедина. Для пациентов с КК менее 30.3 мл/мин данных нет. Низкое обнаружение радиоактивности в моче после однократного введения 14C-трабектедина (< 9% у всех больных) позволяет предположить, что нарушение функций почек слабо влияет на выведение трабектедина и его метаболитов.
У пациентов с нарушением функции печени клиренс трабектедина может снижаться с соответствующим повышением концентрации препарата в плазме крови.
Показания
рак яичников, рецидивирующий после терапии на основе производных платины Трабектедин-Промомед применяется в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином);
распространенные саркомы мягких тканей у больных, нечувствительных к антрациклинам и ифосфамиду, либо с противопоказаниями к их применению; эффективность показана в основном у больных липосаркомой и лейомиосаркомой.
Режим дозирования
Вводят в виде 24-часовой в/в инфузии предпочтительно через центральный венозный катетер.
Всем пациентам следует проводить премедикацию ГКС, при необходимости можно применять дополнительные противорвотные средства.
Рекомендуемая начальная доза составляет 1.5 мг/м2 с интервалом в 3 недели.
Трабектедин можно вводить только при следующих лабораторных показателях: абсолютном содержании нейтрофилов > 1500/мкл; количестве тромбоцитов > 100 000/ мкл; уровне гемоглобина > 9 г/дл; уровне билирубина, не превышающем ВГН; уровне ЩФ, не превышающем более чем в 2.5 раза ВГН (при повышении уровня ЩФ, возможно связанного с поражением костной системы, необходимо определить уровень печеночных изоферментов 5-нуклеотидазы или гамма-глутамилтранспептидазы); при уровнях АЛТ и ACT не превышающих более чем в 2.5 раза ВГН; при содержании альбумина > 25 г/л; КК > 30 мл/мин; уровне КФК не превышающем более чем в 2.5 раза ВГН.
Повторные инфузии также можно проводить только при соблюдении вышеперечисленных критериев. В противном случае инфузию откладывают на срок до 3 недель до достижения соответствия лабораторных показателей крови вышеперечисленным критериям, при этом препарат вводят в той же дозе, в случае отсутствия других негематологических нежелательных явлений 3-4 степени.
Если токсичность сохраняется более 3 недель, то следует рассмотреть возможность отмены лечения.
В течение первых двух 3-недельных циклов следует еженедельно контролировать уровни ЩФ, билирубина, КФК, АЛТ и ACT, а в последующих циклах - по крайней мере 1 раз между инфузиями.
При следующей инфузии дозу снижают до 1.2 мг/м2 при появлении в любое время между инфузиями хотя бы одного из следующих явлений: нейтропения < 500/мкл, сохраняющаяся более 5 дней или сопровождающаяся лихорадкой или инфекцией; тромбоцитопения < 25 000/мкл; повышение уровня билирубина выше ВГН и/или ЩФ более чем в 2.5 выше ВГН; повышение уровня ACT или АЛТ более чем в 2.5 выше ВГН, не нормализовавшееся к 21 дню цикла; любое побочное явление 3 или 4 степени тяжести (например, тошнота, рвота, слабость).
После снижения дозы из-за токсичности ее обратное повышение в последующих циклах не рекомендуется. Если какая-либо из токсических реакций вновь появляется в последующих циклах, а лечение дает благоприятный клинический эффект, то доза может быть далее снижена до 1 мг/м2. Если требуется дальнейшее снижение дозы, то следует рассмотреть возможность отмены лечения.
Побочное действие
Наиболее часто: тошнота, слабость, рвота, анорексия, нейтропения, повышение уровня АСТ/АЛТ.
Летальный исход в результате побочных реакций наблюдался у 1.9% пациентов и наступал обычно в результате комбинации побочных реакций, включая панцитопению и фебрильную нейтропению; в некоторых случаях наблюдался сепсис, поражение печени, почечную недостаточность и рабдомиолиз.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, анорексия, запор, диарея, стоматит, боль в животе, повышение активности АЛТ, ACT, ЩФ, гипербилирубинемия, желтуха, гепатомегалия, боли в области печени. Смертность вследствие поражения печени не превышала 1%.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, извращение вкуса, периферическая сенсорная невропатия/парестезии, головокружение, бессонница.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, приливы.
Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель.
Дерматологические реакции: алопеция.
Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия, боль в пояснице, повышение уровня КФК, повышение уровня КФК в сочетании с рабдомиолизом.
Со стороны обмена веществ: повышение уровня альбумина в крови, обезвоживание, гипокалиемия, периферические отеки, снижение массы тела.
Прочие: слабость, повышенная утомляемость, повышение температуры тела, присоединение вторичных инфекций, реакции в месте введения, повышение уровня креатинина в крови.
Противопоказания к применению
Активная тяжелая или неконтролируемая инфекция, беременность, период лактации (грудного вскармливания), повышенная чувствительность к трабектедину.
Применение при беременности и кормлении грудью
Применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) противопоказано.
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью следует применять при нарушениях функции печени.
У пациентов с нарушением функции печени риск токсичности может быть повышен. Применение трабектедина у пациентов с нарушением функции печени в достаточной степени не изучалось. Четких рекомендаций о начальной дозе для этой категории пациентов в настоящее время не имеется. При лечении таких пациентов следует проявлять особую осторожность. Возможна коррекция дозы с целью уменьшения риска гепатотоксичности. При повышенном уровне билирубина трабектедин не применяется.
Применение при нарушениях функции почек
Исследований с участием пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин) не проводилось, поэтому применение у этой категории пациентов противопоказано. С осторожностью следует применять при нарушениях функции почек. Слабое или умеренно выраженное нарушение функции почек скорее всего не влияет на фармакокинетику трабектедина.
Применение у детей
Безопасность и эффективность трабектедина у детей в настоящее время не установлена, поэтому применение в педиатрии противопоказано.
Применение у пожилых пациентов
Специальных исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводилось. Популяционный анализ фармакокинетики свидетельствует об отсутствии влияния возраста больных на клиренс и Vd трабектедина. Поэтому коррекция дозы с учетом только возраста обычно не требуется.
Особые указания
С осторожностью следует применять при нарушениях функции печени и/или почек, при повышении уровня КФК, угнетении функции костного мозга.
У пациентов с нарушением функции печени риск токсичности может быть повышен. Применение трабектедина у пациентов с нарушением функции печени в достаточной степени не изучалось. Четких рекомендаций о начальной дозе для этой категории пациентов в настоящее время не имеется. При лечении таких пациентов следует проявлять особую осторожность. Возможна коррекция дозы с целью уменьшения риска гепатотоксичности. При повышенном уровне билирубина трабектедин не применяется.
Исследований с участием пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин) не проводилось, поэтому применение у этой категории пациентов противопоказано. Слабое или умеренно выраженное нарушение функции почек скорее всего не влияет на фармакокинетику трабектедина.
Безопасность и эффективность трабектедина у детей в настоящее время не установлена, поэтому применение в педиатрии противопоказано.
Специальных исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводилось. Популяционный анализ фармакокинетики свидетельствует об отсутствии влияния возраста больных на клиренс и Vd трабектедина. Поэтому коррекция дозы с учетом только возраста обычно не требуется.
Условия хранения
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С; срок годности - 3 года.
После растворения химическая и физическая стабильность препарата сохраняется в течение 30 ч при температуре, не превышающей 25°С.
С микробиологической точки зрения, раствор следует разбавить и использовать немедленно. В противном случае, срок и условия хранения раствора остаются на усмотрение пользователя, но в норме не должны превышать 24 ч при температуре от 2° до 8°С (если только растворение не осуществлялось в контролируемых и проверенных асептических условиях).
Условия реализации
Препарат отпускается по рецепту.
Отзывы
Оставить отзыв
Загрузка отзывов...