Инвокана 300 мг 30 шт. (Канаглифлозин) таблетки

Механизм действия

Было показано, что у пациентов с сахарным диабетом имеет место повышенная почечная реабсорбция глюкозы, что может способствовать стойкому повышению концентрации глюкозы. Натрий-глюкозный котранспортер 2 типа (SGLT2), экспрессируемый в проксимальных почечных канальцах, ответственен за большую часть реабсорбции глюкозы из просвета канальца. Канаглифлозин является ингибитором натрий-глюкозного котранспортера 2 типа. Ингибируя SGLT2, канаглифлозин уменьшает реабсорбцию прошедшей фильтрацию глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы (ППГ), тем самым повышая выведение глюкозы почками, что приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме крови при помощи инсулиннезависимого механизма у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Увеличение выведения глюкозы почками посредством ингибирования SGLT2 также приводит к осмотическому диурезу, мочегонный эффект приводит к снижению систолического АД; увеличение выведения глюкозы почками приводит к потере калорий и, как следствие, снижению массы тела. В исследованиях III фазы применение канаглифлозина в дозе 300 мг до еды приводило к более выраженному снижению постпрандиального повышения концентрации глюкозы, чем при применении в дозе 100 мг. Этот эффект может быть отчасти обусловлен местным ингибированием кишечного транспортера SGLT1 с учетом транзиторно высоких концентраций канаглифлозина в просвете кишечника до всасывания препарата (канаглифлозин является ингибитором SGLT1 с низкой активностью). В исследованиях не было выявлено мальабсорбции глюкозы при применении канаглифлозина.

Фармакодинамические эффекты

В ходе клинических исследований после однократного и многократного перорального приема канаглифлозина пациентами с сахарным диабетом 2 типа, почечный порог для глюкозы дозозависимо уменьшался, выведение глюкозы почками увеличивалось. Начальное значение почечного порога для глюкозы составляло около 13 ммоль/л, максимальное снижение 24-часового среднего почечного порога глюкозы наблюдалось при применении канаглифлозина в дозе 300 мг 1 раз/сут и составляло от 4 до 5 ммоль/л, что свидетельствует о низком риске возникновения гипогликемии на фоне лечения. В ходе клинического исследования применения канаглифлозина в дозах от 100 мг до 300 мг 1 раз/сут пациентами с сахарным диабетом 2 типа в течение 16 дней снижение почечного порога для глюкозы и увеличение выведения глюкозы почками было постоянным. При этом концентрация глюкозы в плазме крови снижалась дозозависнмо в первый день применения с последующим устойчивым снижением концентрации глюкозы в плазме крови натощак и после еды.

Применение канаглифлозина однократно в дозе 300 мг перед приемом смешанной пищи пациентами с сахарным диабетом 2 типа вызывало задержку всасывания глюкозы в кишечнике и снижение постпрандиальной гликемии посредством почечного и внепочечного механизмов.

В ходе клинических исследований 60 здоровых добровольцев получали однократно перорально канаглифлозин в дозе 300 мг, канаглифлозин в дозе 1200 мг (в 4 раза выше максимальной рекомендуемой дозы), моксифлоксацин и плацебо. Не было отмечено значимых изменений интервала QTc ни при применении канаглифлозина в рекомендованной дозе 300 мг, ни при применении канаглифлозина в дозе 1200 мг. При применении канаглифлозина в дозе 1200 мг Cmaxканаглифлозина в плазме крови была примерно в 1.4 раза выше равновесной максимальной концентрации после приема канаглифлозина в дозе 300 мг 1 раз/сут.

Гликемия натощак

В ходе клинических исследований применение канаглифлозина в качестве монотерапии или дополнения к терапии одним или двумя пероральнымн гипогликемическими препаратами приводило к среднему изменению гликемии натощак от исходного уровня в сравнении с плацебо от - 1.2 ммоль/л до - 1.9 ммоль/л при применении канаглифлозина в дозе 100 мг и от - 1.9 ммоль/л до - 2.4 ммоль/л - при применении канаглифлозина в дозе 300 мг, соответственно. Данный эффект был близок к максимальному после первого дня терапии и сохранялся в течение всего периода лечения.

Постпрандиальная гликемия

В ходе клинических исследований применения канаглифлозина в качестве монотерапии или дополнительной терапии к одному или двум пероральным гипогликемическим средствам проводилось измерение постпрандиальной гликемии после проведения теста толерантности к глюкозе со стандартизированным смешанным завтраком. Применение канаглифлозина приводило к среднему снижению уровня постпрандиальной гликемии в сравнении с исходным уровнем по отношению к плацебо от - 1.5 ммоль/л до - 2.7 ммоль/л - при применении канаглифлозина в дозе 100 мг и от - 2.1 ммоль/л до - 3.5 ммоль/л - при применении канаглифлозина и дозе 300 мг, соответственно, в связи со снижением концентрации глюкозы до еды и снижением колебаний уровня постпрандиальной гликемии.

Функция бета-клеток

Исследования применения канаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа указывают на улучшение функции бета-клеток, согласно данным оценки модели гомеостаза в отношении функции бета-клеток (homeostatic model -2 assessment index %B; HOMA2-%B ) и улучшение скорости секреции инсулина при проведении теста толерантности к глюкозе со смешанным завтраком.

Фармакокинетика канаглифлозина у здоровых субъектов сходна с фармакокинетикой канаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. После однократного приема внугрь канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг здоровыми добровольцами канаглифлозин быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови (среднее значение Тmax) достигается через 1-2 ч. Плазменные Сmax и AUC канаглифлозина увеличивались дозопропорционально при применении препарата в дозах от 50 мг до 300 мг. Кажущийся конечный T1/2 составил 10.6 ч и 13.1 ч при применении канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг, соответственно. Равновесное состояние достигалось через 4-5 дней после начала терапии канаглифлозином в дозе 100 мг или 300 мг 1 раз/сут. Фармакокинетика канаглифлозина не зависит от времени, накопление препарата в плазме достигает 36% после многократного приема.

Всасывание

Средняя абсолютная биодоступность канаглифлозина составляет примерно 65%. Употребление пищи с высоким содержанием жиров не влияло на фармакокинетику канаглифлозина; поэтому канаглифлозин можно принимать как вместе с пищей, так и без нее. Однако с учетом способности канаглифлозина снижать повышение постпрандиальной гликемии вследствие замедления всасывания глюкозы в кишечнике, рекомендуется принимать канаглифлозин перед первым употреблением пищи.

Распределение

Средний Vd канаглифлозина в равновесном состоянии после однократной в/в инфузии у здоровых лиц составил 119 л, что свидетельствует об обширном распределении в тканях. Канаглифлозин в значительной степени связывается с белками плазмы (99%), в основном с альбумином. Связь с белками не зависит от концентрации канаглифлозина в плазме. Связь с белками плазмы значимо не изменяется у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.

Метаболизм

О-глюкуронирование является основным путем метаболизма канаглифлозина. Глюкуронирование происходит в основном с участием UGT1A9 и UGT2B4 до двух неактивных О-глюкуронидных метаболитов. СУРЗА4-опосредованный (окислительный) метаболизм канаглифлозниа в организме человека минимален (приблизительно 7%).

Выведение

После приема однократной дозы 14С-канаглифлозина перорально здоровыми добровольцами 41.5%, 7.0% и 3.2% введенной радиоактивной дозы обнаруживалось в кале в виде канаглифлозина, гидроксилированного метаболита и О-глюкуронидного метаболита, соответственно. Кишечно-печеночная циркуляция канаглифлозина была незначительна.

Приблизительно 33% введенной радиоактивной дозы было обнаружено в моче, в основном в виде О-глюкуронидных метаболитов (30.5%). Менее 1% дозы выводится в виде неизмененного канаглифлозина почками. Почечный клиренс при применении канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг варьировал от 1.30 ло 1.55 мл/мин.

Канаглифлозин относится к препаратам с низким клиренсом, средний системный клиренс составляет примерно 192 мл/мин у здоровых лиц после в/в введения.

Особые группы пациентом

Пациенты с нарушением функции почек

Почечная недостаточность не влияла на Сmах канаглифлозина. По сравнению со здоровыми добровольцами, сывороточный показатель AUC канаглифлозина увеличивался примерно на 15%, 29% и 53% у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности, соответственно, но был одинаков у здоровых добровольцев и пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (ХПН). Данное повышение AUC канаглифлозина не было расценено как клинически значимое.

Не рекомендуется применение канаглифлозина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, терминальной стадией хронической почечной недостаточности, пациентам, находящимся на диализе, т.к. не ожидается, что канаглифлозин будет эффективен у этих пациентов. Выведение канаглифлозина посредством диализа было минимальным.

Пациенты с нарушением функции печени

После применения канаглифлозина в дозе 300 мг однократно по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени у пациентов с нарушением функции печени класса А по шкале Чайлд-Пыо (нарушением функции печени легкой степени тяжести) показатели Cmax и AUC, повышались на 7% и 10%, соответственно, и снижались на 4% и повышались на 11%, соответственно, у пациентов с нарушением функции печени класса В по шкале Чайлд-Пыо (нарушением функции печени средней степени тяжести). Эти различия не расцениваются как клинически значимые. Коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести не требуется. Клинический опыт применения препарата у пациентов с тяжелим нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пыо) отсутствует, поэтому противопоказано применение канаглифлозина у данной группы пациентов.

Пожилые пациенты (≥65 лет)

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику канаглифлозина.

Дети (<18 лет)

Исследования фармакокинетики канаглифлозина у детей, не проводились.

Другие группы пациентов

Коррекции дозы с учетом пола, расы/этнической принадлежности или ИМТ не требуется. Эти характеристики не оказывали клинически значимого эффекта на фармакокинетику канаглифлозина, а, согласно результатам фармакокинетического популяционного анализа.

Сахарный диабет 2 типа у взрослых в сочетании с диетой и физическими упражнениями для улучшения гликемического контроля в качестве:

— монотерапии;

— в составе комбинированной терапии с другими гипогликемическими препаратами, включая инсулин.

— гиперчувствительность к канаглифлозину или любому вспомогательному веществу препарата;

— сахарный диабет 1 типа;

— диабетический кетоацидоз;

— тяжелая почечная недостаточность;

— тяжелая печеночная недостаточность;

— беременность и период грудного вскармливания;

— детский возраст до 18 лет.

Беременность

Исследований применения канаглифлозина у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных не указывают на прямое или непрямое неблагоприятное токсическое воздействие в отношении репродуктивной системы. Применение канаглифлозина противопоказано в период беременности.

Период грудного вскармливания

Противопоказано применение канаглифлозина женщинам в период грудного вскармливания, поскольку, согласно доступным фармакодинамическим/токсикологическим данным, полученным в ходе доклинических исследований, канаглифлозин проникает в грудное молоко.

Симптомы

Не известно случаев передозировки канаглифлозина. Однократные дозы канаглифлозина, достигавшие 1600 мг у здоровых лиц и 300 мг 2 раза/сут в течение 12 недель у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, как правило, хорошо переносились.

Лечение

В случае передозировки необходимо осуществлять обычные поддерживающие мероприятия, например, удалить не всосавшееся вещество из ЖКТ, осуществлять клиническое наблюдение и проводить поддерживающее лечение с учетом клинического состояния пациента. Канаглифлозин практически не выводился при проведении 4-часового диализа. Не ожидается, что канаглифлозин будет выводиться посредством перитонеального диализа.

Лекарственные взаимодействия (данные in vitro)

Канаглифлозин не индуцировал экспрессию нзоферментов системы CYP450 (3А4, 2С9, 2С19, 2В6 и 1А2) в культуре человеческих гепатоцитов. Он также не ингибировал изоферменты цитохрома Р450 (1А2, 2А6, 2С19, 2D6 или 2Е1) и слабо ингибировал CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, согласно лабораторным исследованиям с применением микросом печени человека. В исследованиях in vitro было показано, что канаглифлозин является субстратом ферментов UGT1A9 и UGT2B4, метаболизирующих лекарственные средства, и лекарственных переносчиков Р-гликопротсина (P-gp) и MRP2. Канаглифлозин является слабым ингибитором P-gp.

Канаглифлозин в минимальной степени подвергается окислительному метаболизму. Таким образом, клинически значимое влияние других лекарственных средств на фармакокинстику канаглифлозина посредством системы цитохрома Р450 маловероятно.

Действие других лекарственных средств на канаглифлозин

Клинические данные указывают, что риск значимых взаимодействий с сопутствующими препаратами низок.

Препараты, индуцирующие ферменты семейства УДФ-гяюкуронил трансфераз (UGT) u лекарственные переносчики

Одновременное применение с рифампицином, неселективным индуктором ряда ферментов семейства UGT и лекарственных переносчиков, в т.ч. UGT1А9, UGT2B4, P-gp, и MRP2, снижало экспозицию канаглифлозина. Снижение экспозиции канаглифлозина способно приводить к снижению его эффективности. Если требуется назначение индуктора ферментов семейства UGT и лекарственных переносчиков (например, рифампицина, фенитоина, фенобарбитала, ритонавира) одновременно с канаглифлозином, необходимо контролировать концентрацию гликированного гемоглобина НbА1c у пациентов, получающих канаглифлозин в дозе 100 мг 1 раз/сут, и предусмотреть возможность увеличения дозы канаглифлозина до 300 мг 1 раз/сут, в случае если необходим дополнительный контроль гликемии.

Препараты, ингибирующие ферменты семейства УДФ-гяюкуронил трансфераз (UGT) и лекарственные переносчики

Пробенецид: Совместное применение канаглифлозина с пробенецидом, неселективным ингибитором нескольких ферментов семейства UGT и лекарственных переносчиков, включая UGT1A9 и MRP2, не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику канаглифлозина. Поскольку канаглифлозин подвергается глюкуронированию двумя различными ферментами семейства UGT, и глюкуронирование характеризуется высокой активностью/низкой аффинностью, развитие клинически значимого воздействия других препаратов на фармакокинетику канаглифлозина посредством глюкуронирования маловероятно.

Циклоспорин: Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия при одновременном применении канаглифлозина с циклоспорином, ингибитором Р-гликопротеина (P-gp), CYP3A и нескольких лекарственных переносчиков, в т.ч. MRP2, не наблюдалось. Отмечалось развитие невыраженных, транзиторных "приливов" при одновременном применении канаглифлозина и циклоспорина. Производить корректировку дозы канаглифлозина не рекомендуется. Не ожидается значимых лекарственных взаимодействий с другими ингибиторами P-gp .

Таблица 1: Влияние совместного применения препаратов на экcпозицию канаглифлозина.

1 Единичные дозы, если не указано иное.

2 AUCinf для препаратов, назначаемых в виде однократных доз, и AUC24 - для препаратов, назначаемых в виде множественных доз.

Воздействие канаглифлозина на другие препараты

В клинических исследованиях канаглифлозин не оказывал значимого влияния на фармакокинетику метформина, пероральных контрацептивов [этинилэстрадиола (ЭЭ) и левоноргестрела], глибенкламида, симвастатина, парацетамола или варфарина, с учетом данных, полученных in vivo и свидетельствующих о низкой способности индуцировать лекарственные взаимодействия с субстратами изоферментов CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8 и органического катионного переносчика (ОКТ).

Дигоксин: канаглифлозин оказывал незначительное влияние на плазменные концентрации дигоксина. За пациентами, принимающими дигоксин, должно вестись надлежащее наблюдение.

Таблица 2: Влияние канаглифлозина на экспозицию сопутствующих препаратов

1 Единичные дозы, если не указано иное.

2 AUCinf для препаратов, назначаемых в виде однократных доз, и препаратов AUC24h - для препаратов, назначаемых в виде множественных доз.

3 AUC0-12h.

Применение препарата пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью противопоказано.

Пациентам с нарушением функции почек легкой степени (расчётная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) от 60 до <90 мл/мин/1.73 м2), корректировки дозы не требуется. У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести рекомендуется применение препарата в начальной дозе 100 мг 1 раз/сут. При хорошей переносимости дозы 100 мг, пациентам, которые нуждаются в дополнительном контроле гликемии, целесообразно увеличить дозу до 300 мг.

Канаглифлозин не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (СКФ <30 мл/мин/1.73 м2), терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН) или у пациентов, находящихся на диализе, поскольку ожидается, что в этих популяциях пациентов канаглифлозин будет неэффективным.

Общие

Применение канаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 1 типа не изучалось, поэтому противопоказано его применение у данной категории пациентов.

Противопоказано применение канаглифлозина при диабетическом кетоацидозе, у пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (ХПН) или у пациентов, находящихся на диализе, т.к. такое лечение не будет эффективным в данных клинических случаях.

Канцерогеннюстъ и мутагенность

Доклинические данные не демонстрируют конкретной опасности для человека, согласно результатам фармакологических исследований безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности, репродуктивной и онтогенетической токсичности.

Фвртильность

Влияние канаглифлозина на фертильность у человека не изучено. Влияния на фертильность в ходе исследований на животных не наблюдалось.

Гипогликемия при одновременном применении с другими гипогликемическими препаратами

Было показано, что применение канаглифлозина в качестве монотераппи или дополнения к гипогликемическим средствам (применение которых не сопровождается развитием гипогликемии), редко приводило к развитию гипогликемии. Известно, что инсулин и гипогликемичеекие средства, усиливающие его секрецию (например, производнЕле сульфонилмочевины), вызывают развитие гипогликемии. При применении канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или средствами, усиливающими его секрецию (например, производными сульфонилмочевипы), частота гипогликемии была выше, чем при применении плацебо.

Таким образом, чтобы уменьшить риск гипогликемии, рекомендуется снижение дозы инсулина или средств, усиливающих его секрецию.

Снижение внутрисосудистого объема

Канаглифлозин обладает мочегонным действием за счет увеличения выведения глюкозы почками, вызывая осмотический диурез, что может привести к снижению внутрисосудистого объема. В клинических исследованиях канаглифлозина увеличение частоты нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема (например, постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия или артериальная гипотензия), чаще наблюдалось в течение первых 3 мес при применении канаглифлозина в дозе 300 мг. К пациентам, которые могут быть более восприимчивы к нежелательным реакциям, связанным со снижением внутрисосудистого объема, относятся пациенты, получающие "петлевые" диуретики, пациенты с нарушением функции почек средней степени тяжести и пациенты в возрасте ≥75 лет.

Пациенты должны сообщать о клинических симптомах снижения внутрисосудистого объема. Эти неблагоприятные реакции нередко приводили к прекращению применения канаглифлозина и часто при продолжении приема канаглифлозина корригировались изменением схемы приема гипотензивных препаратов (в т.ч., диуретиков). У пациентов со снижением внутрисосудистого объема следует обеспечить корректировку данного состояния до начала лечения канаглифлозином.

В течение первых 6 недель лечения канаглифлозином отмечались случаи незначительного среднего снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) вследствие снижения внутрисосудистого объема. У пациентов, предрасположенных к большему снижению внутрисосудистого объема, как указано выше, иногда отмечалось более значительное снижение СКФ (>30%), которое впоследствии разрешалось и изредка требовало перерывов в лечении канаглифлозином.

Грибковые инфекции половых органов

В клинических исследованиях частота кандидозного вульвовагинита (в т.ч. вульвовагинита и вульвовагинальных грибковых инфекций) была выше у женщин, получавших канаглифлозин, по сравнению с группой плацебо. Пациентки с кандидозным вульвовагинитом в анамнезе, получавшие терапию канаглифлозином, были более склонны к развитию этой инфекции. Среди пациенток, получавших лечение канаглифлозином, у 2.3% отмечалось более одного эпизода инфекции. Большинство сообщений о кандидозном вульвовагините касалось первых 4 мес после начала лечения канаглифлозином, 0.7% всех пациенток прекратили прием канаглифлозина в связи с кандидозным вульвовагинитом. Диагноз кандидозного вульвовагинита, как правило, устанавливался только на основе симптомов. В клинических исследованиях отмечалась эффективность местного или перорального противогрибкового лечения, назначенного врачом или принимаемого самостоятельно на фоне продолжающейся терапии канаглифлозином. В ходе клинических исследований кандидозный баланит или баланопостит отмечался чаще у пациентов, получавших лечение канаглифлозином в дозах 100 мг и 300 мг, по сравнению с группой плацебо. Баланит или балапопостит развивался, в первую очередь, у мужчин, которым не производилось обрезание, и чаще развивался у мужчин с балапитом пли балапопоститом в анамнезе. У 0.9% пациентов, получавших лечение канаглифлозином, отмечалось более одного эпизода инфекции. 0.5% всех пациентов прекратили прием канаглифлозина в связи капдидозным баланитом или балапопоститом. В клинических, исследованиях в большинстве случаев инфекцию лечили местными противогрибковыми средствами, назначенными врачом или принимаемыми самостоятельно на фоне продолжающейся терапии канаглифлозином. Сообщалось о редких случаях фимоза, иногда производилась операция обрезания.

Переломы костей

В исследовании сердечно-сосудистых исходов у 4327 пациентов с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием или высоким сердечно-сосудистым риском распространенность возникновения переломов костей составила 16.3, 16.4 и 10.8 на 1000 пациенто-лет применения препарата Инвокана® в дозах 100 мг и 300 мг и плацебо, соответственно. Дисбаланс в отношении распространенности переломов возник в первые 26 недель терапии. В совокупном анализе других исследований препарата Инвокана®, в которые были включены около 5800 пациентов с сахарным диабетом из общей популяции, распространенность возникновения переломов костей составила 10.8, 12.0 и 14.1 на 1000 пациенто-лет применения препарата Инвокана® в дозах 100 мг и 300 мг и плацебо, соответственно.

В течение 104 недель лечения канаглифлозин не оказывал негативного влияния па минеральную плотность костной ткани.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Нe было установлено, что канаглифлозин может влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее, пациенты должны быть осведомлены о риске возникновения гипогликемии в случае применения канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или препаратами, усиливающими его секрецию, о повышенном риске развития нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема (постуральное головокружение) и об ухудшении способности управлять транспортными средствами и механизмами при развитии нежелательных реакций.