Такролимус 1 мг 50 шт. капсулы
Такролимус
Инструкция по применению Такролимус 1 мг 50 шт. капсулы
Торговое наименование препарата
Такролимус
Международное непатентованное наименование
Такролимус
Лекарственная форма
Капсулы
Состав
На одну капсулу:
Название компонентов |
Капсулы 0,5 мг |
Капсулы 1,0 мг |
Капсулы 5,0 мг |
Активное вещество: |
|||
Такролимуса моногидрат, в пересчете на такролимус |
0,511 мг 0,5 мг |
1,022 мг 1,0 мг |
5,110 мг 5,0 мг |
Вспомогательные вещества: |
|||
Лактозы моногидрат (сахар молочный) |
224,412 мг |
223,401 мг |
215,313 мг |
Кроскармеллоза натрия |
0,5 мг |
1,0 мг |
5,0 мг |
Гипролоза |
2,277 мг |
2,277 мг |
2,277 мг |
Магния стеарат |
2,3 мг |
2,3 мг |
2,3 мг |
Состав корпуса капсулы: |
|||
Краситель солнечный закат желтый |
|
|
0,14% |
Титана диоксид |
2,0% |
2,0% |
2,0% |
Желатин |
до 100% |
до 100% |
до 100% |
Состав крышечки капсулы: |
|||
Краситель железа оксид черный |
|
|
0,1890% |
Индигокармин |
0,0367% |
0,0905% |
|
Титана диоксид |
1,5605% |
2,0% |
1,2198% |
Желатин |
до 100% |
до 100% |
до 100% |
Описание
Дозировка 0,5 мг. Капсулы твердые желатиновые № 2. Корпус белого цвета, крышечка голубого цвета непрозрачные.
Дозировка 1,0 мг. Капсулы твердые желатиновые № 2. Корпус белого цвета, крышечка темно-голубого цвета непрозрачные.
Дозировка 5,0 мг. Капсулы твердые желатиновые № 2. Корпус оранжевого цвета, крышечка серого цвета непрозрачные.
Содержимое капсул: смесь порошка и гранул белого или почти белого цвета. Допускается уплотнение содержимого капсул в комки по форме капсулы, легко разрушаемые при надавливании.
Фармакотерапевтическая группа
иммунодепрессивное средство - кальциневрина ингибитор
Фармакодинамика:
На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12-такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.
Такролимус - высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов которые в основном отвечают за отторжение трансплантата снижает активацию Т-клеток зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток а также формирование лимфокинов (интерлейкин -2 -3 γ-интерферон) экспрессию рецептора интерлейкина-2.
Фармакокинетика:
Абсорбция
Такролимус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ); основным местом абсорбции является верхний отдел ЖКТ.
При пероральном приеме препарата среднее время достижения максимальной концентрации (ТСmах) такролимуса в крови составляет 1-3 часа. У некоторых пациентов такролимус абсорбируется на протяжении длительного периода достигая относительно ровного профиля абсорбции. Биодоступность при приеме препарата внутрь составляет в среднем 20-25%. После перорального применения (03 мг/кг/сутки) препарата пациентами с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации такролимуса достигались в течение 3 дней.
Наибольшая скорость и степень абсорбции такролимуса достигается при приеме препарата натощак. Скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются особенно в случае высокого содержания в пище жиров. Влияние пищи богатой углеводами на абсорбцию такролимуса менее выражено. У стабильных пациентов после трансплантации печени биодоступность снижалась при одновременном приеме капсул с пищей с умеренным содержанием жиров. Также отмечалось понижение площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) (27%) максимальной концентрации (Сmах) (50%) и увеличение ТСmах (173%) в цельной крови.
У стабильных пациентов после трансплантации почки при приеме препарата сразу после стандартного завтрака влияние пищи на биодоступность такролимуса было менее выраженным. Отмечалось снижение AUC (на 2-12%) и Сmах (на 15-38%) и увеличение ТСmах (на 38-80%).
Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.
На фоне терапии препаратом при достижении равновесного состояния наблюдается высокая корреляция между AUC и минимальными концентрациями такролимуса в цельной крови. Поэтому мониторинг минимальных концентраций такролимуса в цельной крови может служить методом обеспечивающим адекватную оценку системной экспозиции такролимуса.
Распределение
Распределение такролимуса после внутривенного введения препарата человеку имеет двухфазный характер.
В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме примерно 20:1. В плазме крови такролимус в значительной степени связывается (> 988%) с белками в основном с сывороточным альбумином и α-1-кислым гликопротеином.
Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы). Тот же показатель рассчитываемый по цельной крови равен в среднем 476 л.
Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса оцениваемого по концентрации такролимуса в цельной крови составляет 225 л/час. У взрослых пациентов с трансплантатном печени почки и сердца значения этого параметра составили 41 л/час 67 л/час и 39 л/час соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше чем у взрослых пациентов с трансплантатом печени. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса ускоряя клиренс такролимуса.
Период полувыведения (Т1/2) такролимуса продолжителен и изменчив. У здоровых добровольцев среднее значение Т1/2 из цельной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых и детей с трансплантатом печени Т1/2 в среднем составляет 117 часов и 124 часов соответственно по сравнению с 156 часами у взрослых пациентов с трансплантатом почки.
Метаболизм
Такролимус активно метаболизируется в печени главным образом при помощи изофермента CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом фармакологическая активность практически не зависит от метаболитов.
Экскреция
После приема такролимуса меченного 14С изотопом большинство радиоактивно-меченного препарата выводилось кишечником. Примерно 2% выводится почками при этом около 1% такролимуса определялось в неизменном виде. Следовательно такролимус перед элиминацией практически полностью метаболизировался основным путем элиминации была желчь.
Показания:
Профилактика отторжения аллотрансплантата печени почки или сердца.
Лечение реакции отторжения аллотрансплантата резистентного к другим режимам иммуносупрессивной терапии.
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к такролимусу вспомогательным компонентам препарата макролидам.
Дефицит лактазы непереносимость лактозы глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Беременность и лактация:
Беременность
Результаты исследований с участием людей показывают что препарат может проникать через плаценту. Отдельные данные о применении такролимуса у трансплантированных пациентов свидетельствуют об отсутствии более высокого риска негативного влияния препарата на течение и исходы беременности по сравнению с другими иммунодепрессантами.
Имеются сообщения о спонтанных абортах. Другие эпидемиологические данные по данному вопросу отсутствуют. Так как безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена в достаточной степени препарат принимают в период беременности только в случае отсутствия более безопасной альтернативы и только в тех случаях когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода.
С целью выявления потенциальных нежелательных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных матери которых во время беременности принимали такролимус (в частности обратить внимание на почечную функцию).
У крыс и кроликов такролимус оказывал эмбриотоксическое и фетотоксическое действие в дозах которые были токсичны для материнского организма. При использовании токсических доз такролимуса у самок крыс наблюдалось нарушение репродуктивной функции включая роды а у потомства снижение веса при рождении снижение жизнеспособности и задержка роста.
Период грудного вскармливания
Согласно клиническому опыту такролимус проникает в грудное молоко. Так как исключить неблагоприятное воздействие такролимуса на новорожденного не представляется возможным женщинам принимающим препарат следует воздержаться от кормления грудью.
Фертильность
При проведении доклинических исследований на крысах отмечалось отрицательное влияние такролимуса на мужскую фертильность что выражалось в уменьшении числа и подвижности сперматозоидов.