Инструкция по применению Бавенсио 20 мг/мл 10 мл концентрат для приготовления раствора для инфузий
Форма выпуска, упаковка и состав
Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной жидкости от бесцветного до желтоватого цвета.
Вспомогательные вещества: D-маннитол - 510 мг, ледяная уксусная кислота - 6 мг, полисорбат 20 - 5 мг, натрия гидроксид - 3 мг, вода д/и - до 10 мл.
10 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.
Фармакологическое действие
Авелумаб - человеческий иммуноглобулин G1 (IgG1), моноклональное антитело, направленное против лиганда программируемой клеточной смерти 1 (PD-L1). Авелумаб непосредственно связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами PD-1 и B7.1. Таким образом, авелумаб устраняет подавляющие эффекты PD-L1 в отношении цитотоксических Т лимфоцитов CD8+, что приводит к восстановлению противоопухолевого Т-клеточного ответа. Авелумаб индуцирует опосредуемый натуральными клетками киллерами (NK) прямой лизис клетки опухоли с помощью активации антитело-зависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (АЗКЦ).
Фармакокинетика
Фармакокинетику авелумаба оценивали, используя популяционный подход при применении авелумаба в качестве монотерапии и в комбинации с акситинибом.
На основании популяционного фармакокинетического анализа авелумаба в качестве монотерапии и в комбинации с акситинибом отсутствуют ожидаемые клинически значимые различия в воздействии авелумаба при введении каждые 2 недели в дозе 800 мг или 10 мг/кг.
Распределение
Авелумаб распределяется в общем кровотоке и в меньшей степени - во внеклеточном пространстве. Vd в равновесном состоянии составлял 4.72 л. В связи с ограниченным внесосудистым распределением Vd авелумаба в равновесном состоянии является небольшим. Как и для других антител, для авелумаба не характерно специфическое связывание с белками плазмы.
Выведение
Общий системный клиренс составляет 0.59 л/сут. Согласно результатам анализа общий системный клиренс авелумаба снижается с течением времени: наиболее выраженное среднее максимальное снижение коэффициент вариации, по сравнению с исходным состоянием среди разных типов опухолей составлял приблизительно 32.1% (КВ 36.2%).
Равновесная концентрация авелумаба достигалась приблизительно через 4-6 недель (2-3 цикла) повторного применения в дозах 10 мг/кг каждые 2 недели, с системным накоплением примерно в 1.25 раза. T1/2 при рекомендуемой дозе составляет 6.1 сут, по данным популяционного фармакокинетического анализа.
Особые группы пациентов
Результаты популяционного фармакокинетического анализа свидетельствуют об отсутствии разницы в общем системном клиренсе авелумаба в зависимости от возраста, пола, расовой принадлежности, статуса PD-L1, опухолевой нагрузки, нарушения функции почек и наличия печеночной недостаточности легкой или средней степени тяжести.
Общий системный клиренс повышался по мере увеличения массы тела. Экспозиция в равновесном состоянии была практически одинаковой в широком диапазоне показателей массы тела (30-204 кг) при нормализации дозы в соответствии с массой тела.
Пациенты с нарушением функции почек. В ходе исследований не было выявлено клинически значимых различий в клиренсе авелумаба между пациентами с легкой (СКФ 60-89 мл/мин, КК по формуле Кокрофта-Голта; n=623), умеренной (СКФ 30-59 мл/мин, n=320) почечной недостаточностью и пациентами с нормальной (СКФ > 90 мл/мин, n=671) функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ 15-29 мл/мин) применение авелумаба не изучалось.
Пациенты с нарушением функции печени. В популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено клинически значимых различий в клиренсе авелумаба между пациентами с печеночной недостаточностью легкой (билирубин ≥ ВГН или АСТ > ВГН, или билирубин в 1-1.5 раз выше ВГН, n=217) степени и пациентами с нормальной функцией печени (билирубин и АСТ ≥ ВГН, n=1388). Печеночная недостаточность устанавливалась в соответствии с критериями нарушения функции печени Национального Института Рака (NCI). У пациентов с печеночной недостаточностью средней (уровень билирубина в 1.5-3 раза выше ВГН) и тяжелой степенью (уровень билирубина в >3 раза выше ВГН) применение авелумаба не изучалось.
Показания
монотерапия у взрослых ранее леченных пациентов с метастатической карциномой Меркеля (МКМ);
в качестве монотерапии для поддерживающей терапии первой линии взрослых пациентов с местно-распространенной или метастатической уротелиальной карциномой (УК), заболевание которых не прогрессировало при индукционной химиотерапии первой линии на основе платины;
в комбинации с акситинибом в качестве терапии первой линии при распространенном почечноклеточном раке у взрослых.
Режим дозирования
Терапия должна назначаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения онкологических заболеваний.
Рекомендуемая доза препарата Бавенсио® при монотерапии составляет 800 мг в/в в течение 60 минут каждые 2 недели.
Применение препарата Бавенсио® следует продолжать в соответствии с рекомендуемой схемой до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемых токсических эффектов.
Рекомендуемая доза в комбинации с препаратом акситиниб - 800 мг препарата Бавенсио® в/в в течение 60 минут каждые 2 недели и 5 мг препарата акситиниб внутрь 2 раза/сут (с интервалом между приемами 12 часов) вне зависимости от приема пищи, до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемых токсических эффектов.
Для получения информации о способе применения и дозе акситиниба - см. инструкцию по применению акситиниба.
Премедикация
Перед первыми 4 инфузиями препарата Бавенсио® пациенту следует провести премедикацию антигистаминными средствами и парацетамолом. Если четвертая инфузия завершается без развития инфузионных реакций, премедикация перед введением последующих доз назначается по усмотрению врача.
Коррекция дозы
Повышение или снижение дозы препарата Бавенсио® не рекомендуется. С учетом индивидуальной безопасности и переносимости возможна задержка введения очередной дозы препарата или прерывание лечения.
Подробные рекомендации по лечению иммуноопосредованных нежелательных реакций описаны в разделе "Особые указания".
Таблица 1. Рекомендации по приостановке терапии или полной отмене препарата Бавенсио®
*Критерии токсичности указаны в соответствии с общими критериями терминологии Национального института рака для нежелательных явлений, в. 4.0.
Коррекция дозы при терапии в комбинации с акситинибом
Если активность АСТ или АЛТ в ≥3 раза, но <5 раз превышает ВГН, или концентрация билирубина в крови в ≥1.5 раза, но раза превышает ВГН, следует приостановить терапию препаратами Бавенсио® и акситинибом до снижения степени тяжести нежелательных реакций до 0-й или 1-й степени. Если нежелательные реакции сохраняются (более 5 дней), следует рассмотреть возможность терапии глюкокортикоидами - преднизоном или аналогичным препаратом, с последующим снижением дозы. Возможность повторного назначения препарата Бавенсио® или акситиниба, или последовательного повторного назначения комбинации препарата Бавенсио® и акситиниба следует рассмотреть после снижения степени тяжести нежелательных реакций до 0-й или 1-й степени.
Снижение дозы акситиниба, в соответствии с инструкцией по его применению, следует учитывать при повторном назначении терапии в комбинации с акситинибом.
Если активность АСТ или АЛТ в ≥5 раза превышает ВГН, либо в >3 раза превышает ВГН с одновременным общим билирубином в ≥2 раза превышающим ВГН, либо билирубин в крови в ≥3 раза превышает ВГН, следует окончательно прекратить терапию как препаратом Бавенсио®, так и акситинибом, и рассмотреть возможность терапии глюкокортикоидами.
Рекомендации по изменению дозы акситиниба в комбинации с препарата Бавенсио®
В случае, когда препарат Бавенсио® применяется в комбинации с акситинибом, информацию о рекомендуемых изменениях дозы акситиниба - см. инструкцию по его применению.
Особые группы пациентов
Пожилой возраст. Коррекция дозы препарата Бавенсио® у пациентов пожилого возраста ≥ 65 лет не требуется.
Дети. Эффективность и безопасность применения препарата Бавенсио® у детей и подростков <18 лет не изучалась.
Нарушение функции почек. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести не требуется. Данных о применении препарата Бавенсио® у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести недостаточно для рекомендации по применению.
Нарушение функции печени. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести не требуется. Данных о применении препарата Бавенсио® у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степеней тяжести недостаточно для рекомендации по применению.
Правила приготовления и хранения раствора для инфузий
Препарат Бавенсио® применяется только для в/в инфузий. Его не следует вводить в/в струйно (болюсно).
Препарат Бавенсио® разводится 0.9% или 0.45% раствором натрия хлорида. Препарат вводится в течение более 60 мин в виде в/в инфузии с использованием стерильного непирогенного встроенного или дополнительного фильтра с низким связыванием белков с размером пор 0.2 мкм.
Препарат Бавенсио® совместим с инфузионными пакетами из полипропилена и этиленвинилацетата, стеклянными флаконами, инфузионными системами из поливинилхлорида и в/в катетерами с полиэфирсульфоновыми мембранами с размером пор 0.2 мкм.
Готовый раствор может храниться не более 24 ч при температуре от 2° до 8°С или не более 8 ч при комнатной температуре от 20° до 25°С. Если раствор хранился при температуре от 2° до 8°С, перед введением препарата необходимо довести раствор до комнатной температуры.
Раствор для инфузий следует готовить в асептических условиях.
Флакон с препаратом перед использованием следует визуально проверить на наличие частиц и изменение цвета. Если раствор мутный, или в случае обнаружения частиц, или изменения цвета, раствор использовать нельзя.
Отобрать необходимый объем препарата Бавенсио® из флакона и развести в 0.9% или 0.45% растворе натрия хлорида для инъекций в инфузионном пакете объемом 250 мл.
Разведенный раствор необходимо перемешать, осторожно переворачивая пакет, чтобы избежать образования пены или избыточной фрагментации раствора.
Раствор следует осмотреть, чтобы убедиться, что он является прозрачным, бесцветным и не содержит видимых частиц. Разведенный раствор следует использовать сразу после приготовления.
Не вводите другие препараты через тот же внутривенный катетер
После инфузии препарата Бавенсио® необходимо промыть катетер с помощью 0.9% или 0.45% раствора натрия хлорида для инъекций. Приготовленный раствор не подлежит замораживанию или встряхиванию.
Побочное действие
Применение препарата Бавенсио® чаще всего сопровождается развитием иммуноопосредованных нежелательных реакций. Большинство из них, в т.ч. тяжелой степени тяжести, разрешались после назначения соответствующей медикаментозной терапии или отмены препарата Бавенсио®.
Метастатическая карцинома Меркеля или местно-распространенный или метастатический уротелиальный рак
Безопасность препарата Бавенсио® оценивалась в клинических исследованиях у пациентов с солидными опухолями на основе объединенных данных (n=2082), которые получали препарат в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями на фоне применения препарата Бавенсио® были утомляемость, тошнота, диарея, снижение аппетита, запор, инфузионные реакции, снижение массы тела и рвота. Наиболее частыми нежелательными реакциями ≥3 степени тяжести были анемия, одышка и боль в животе. Серьезными нежелательными реакциями были иммуноопосредованные реакции и инфузионные реакции.
В таблице 2 представлены объединенные данные о нежелательных реакциях (НР) у пациентов с солидными опухолями, включая метастатическую карциному Меркеля или местно-распространенный или метастатический уротелиальный рак.
Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 < 1/100), редко (≥ 1/10000 < 1/1000), очень редко (< 1/10000).
Таблица 2. НР у пациентов, получавших терапию препаратом Бавенсио® в ходе клинических исследований
* - Иммуноопосредованные нежелательные реакции на основании медицинского анализа
§ - Частота нежелательных реакций была установлена в клиническом исследовании EMR 100070-003 (часть В) после завершения сбора данных для объединенного анализа
+ - Побочные реакции наблюдались примерно у 4000 пациентов, получавших монотерапию препаратом Бавенсио® за пределами объединенного анализа
Распространенный почечно-клеточный рак
Безопасность препарата Бавенсио® в комбинации с акситинибом оценивалась в клинических исследованиях у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком (ПКР), которые получали препарат Бавенсио® в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели и 5 мг препарата акситиниб внутрь 2 раза в сутки.
В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями были диарея, артериальная гипертензия, утомляемость, тошнота, дисфония, снижение аппетита, гипотиреоз, кашель, головная боль, одышка, артралгия.
В таблице 3 представлены объединенные данные о нежелательных реакциях (НР) при лечении распространенного ПКР препаратом Бавенсио® в комбинации с препаратом акситиниб.
Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 < 1/100), редко (≥ 1/10000 < 1/1000), очень редко (< 1/10000).
Таблица 3. НР у пациентов, получавших терапию препаратом Бавенсио® в комбинации с препаратом акситиниб в ходе клинических исследований
Описание отдельных нежелательных реакций
Данные относительно описанных ниже иммуноопосредованных нежелательных реакций основаны на результатах клинических исследований, полученных у пациентов с другими солидными опухолями, принимавших авелумаб, и на результатах клинических исследований, полученных у пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом.
Иммуноопосредованный пневмонит
В клинических исследованиях иммуноопосредованный пневмонит развился у 1.2% пациентов, принимавших авелумаб. Из этих пациентов у одного (0.1%) зарегистрирован летальный исход. У одного пациента (0.1%) развился пневмонит 4-й степени, и у 5 пациентов (0.3%) развился иммуноопосредованный пневмонит 3-й степени.
Медиана времени до начала проявления признаков пневмонита составляла 2.5 месяца (диапазон: 3 дня - 11 месяцев). Медиана длительности течения пневмонита составила 7 недель (диапазон: от 4 дней до более 4 месяцев). У 0.3% пациентов пневмонит стал причиной отмены препарата Бавенсио®. Все 21 пациентов с иммуноопосредованным пневмонитом получали лечение ГКС, 17 (81%) из них получали высокие дозы ГКС в течение периода времени, медиана которого составляла 8 дней (диапазон: 1 день-2.3 месяца). Иммуноопосредованный пневмонит разрешился у 12 (57%) из 21 пациентов на момент прекращения сбора данных. В клинических исследованиях иммуноопосредованный пневмонит развился у 0.6% пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом. Ни у одного из этих пациентов не наблюдался иммуноопосредованный пневмонит ≥ 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков иммуноопосредованного пневмонита составляла 3.7 месяца (диапазон: 2.7 месяцев-8.6 месяцев). Медиана длительности течения иммуноопосредованного пневмонита составила 2.6 месяцев (диапазон: от 3.3 недель до более 7.9 месяцев).
Иммуноопосредованный пневмонит не стал причиной отмены препарата Бавенсио® . Все 3 пациента с иммуноопосредованным пневмонитом получали лечение высокими дозами кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 3.3 месяцев (диапазон: 3 недели-22.3 месяцев). Иммуноопосредованный пневмонит разрешился у 2 (66.7%) из 3 пациентов на момент прекращения сбора данных.
Иммуноопосредованный гепатит
В клинических исследованиях иммуноопосредованный гепатит развился у 0.9% (16/1738) пациентов, принимавших авелумаб . Из них у 2 (0,1%) пациентов был зарегистрирован летальный исход. У 11 (0.6%) развился иммуноопосредованный гепатит 3 степени.
Медиана времени до начала проявления признаков иммуноопосредованного гепатита составляла 3.2 месяца (диапазон: 1 неделя-15 месяцев). Медиана длительности течения иммуноопосредованного гепатита составила 2.5 месяца (диапазон: от 1 дня до более 7.4 месяца). У 0.5% (9/1738) пациентов гепатит стал причиной отмены препарата Бавенсио®. Все 16 пациентов с иммуноопосредованным гепатитом получали лечение кортикостероидами, 15 (94%) из них получали высокие дозы кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 14 дней (диапазон: 1 день-2.5 месяца).
Иммуноопосредованный гепатит разрешился у 9 (56%) из 16 пациентов на момент прекращения сбора данных. В клинических исследованиях иммуноопосредованный гепатит развился у 6.3% пациентов, принимавших препарат авелумаб в комбинации с препаратом акситиниб.
У 18 (3.7%) развился иммуноопосредованный гепатит 3-й степени и у 3 (0.6%) развился иммуноопосредованный гепатит 4-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков иммуноопосредованного гепатита составляла 2.3 месяца (диапазон: 2.1 неделя-14.5 месяцев). Медиана длительности течения иммуноопосредованного гепатита составила 2.1 недели (диапазон: 2 дня-8.9 месяцев).
У 4.7% (23/489) пациентов иммуноопосредованный гепатит стал причиной отмены препарата Бавенсио®. Всех 31 пациентов с иммуноопосредованным гепатитом лечили от гепатита, включая 30 (96.8%) пациентов получали лечение кортикостероидами и 1 пациент из них получал нестероидный иммунодепрессант. Двадцать восемь (90.3%) из 31 пациента получали высокие дозы кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 2.4 недели (диапазон: 1 день-10.2 месяца). Иммуноопосредованный гепатит разрешился у 27 (87.1%) из 31 пациента на момент прекращения сбора данных.
Иммуноопосредованный колит
В клинических исследованиях иммуноопосредованный колит развился у 1.5% пациентов, принимавших авелумаб. Из них у 7 (0.4%) развился иммуноопосредованный колит 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков колита составляла 2.1 месяца (диапазон: 2 дня-11 месяцев). Медиана длительности течения иммуноопосредованного колита составила 6 недель (диапазон: от 1 дня до более 14 месяцев). У 0.5% пациентов иммуноопосредованный колит стал причиной отмены препарата Бавенсио®. Все 26 пациентов с иммуноопосредованным колитом получали лечение кортикостероидами, 15 (58%) из них получали высокие дозы кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 19 дней (диапазон: 1 день-2.3 месяца). Иммуноопосредованный колит разрешился у 18 (70%) из 26 пациентов на момент прекращения сбора данных. В клинических исследованиях иммуноопосредованный колит развился у 2.7% (13/489) пациентов принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом. Из них у 9 (1.8%) развился иммуноопосредованный колит 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков колита составляла 5.1 месяца (диапазон: 2.3 недели-14 месяцев). Медиана длительности течения колита составила 1.6 недель (диапазон: от 1 дня до более 9 месяцев). У 0.4% (2/489) пациентов иммуноопосредованный колит стал причиной отмены препарата Бавенсио®. Все 13 пациентов с иммуноопосредованным колитом получали лечение кортикостероидами, 12 (92.3%) из них получали высокие дозы кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 2.3 недели (диапазон: 5 дней-4.6 месяцев). Иммуноопосредованный колит разрешился у 10 (76.9%) из 13 пациентов на момент прекращения сбора данных.
Иммуноопосредованный панкреатит
В клинических исследованиях иммуноопосредованный панкреатит встречался менее чем у 1% (5/4000) пациентов с множественными типами опухолей, принимавших авелумаб и у 0.6% (3/489) пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом, включая 2 (0.4%) пациента с летальным исходом.
Иммуноопосредованный миокардит
В клинических исследованиях иммуноопосредованный миокардит развился менее, чем у 1% (5/4000) пациентов, принимавших авелумаб. В клинических исследованиях иммуноопосредованный миокардит развился у 0.6% (3/489) пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом, включая 2 (0.4%) пациента с летальным исходом.
Иммуноопосредованные эндокринопатии
Заболевания щитовидной железы
В клинических исследованиях иммуноопосредованные нарушения функции щитовидной железы развились у 6% пациентов. Из них у 90 (5%) пациентов развился гипотиреоз, у 7 (0.4%) - гипертиреоз, у 4 (0.2%) - тиреоидит. Из этих пациентов у 3 (0.2%) были зарегистрированы иммуноопосредованные нарушения функции щитовидной железы 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков нарушений функции щитовидной железы составляла 2.8 месяца (диапазон: 2 недели-13 месяцев). Медиана длительности была неопределяемой (диапазон: от 1 дня до более 26 месяцев). У 0.1% (2/1738) пациентов нарушение функции щитовидной железы стало причиной отмены препарата Бавенсио®. Нарушения функции щитовидной железы разрешились у 7 (7%) из 98 пациентов на момент прекращения сбора данных.
В клинических исследованиях иммуноопосредованные нарушения функции щитовидной железы развились у 24.7% (121/489) пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом. Из них у 111 (22.7%) пациентов развился гипотиреоз, у 17 (3.5%) - гипертиреоз, у 7 (1.4%) - тиреоидит. Из этих пациентов у 2 (0.4%) были зарегистрированы иммуноопосредованные нарушения функции щитовидной железы 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков нарушений функции щитовидной железы составляла 2.8 месяца (диапазон: 3.6 недели-19.3 месяцев). Медиана длительности была неопределяемой (диапазон: от 8 дней до более 23.9 месяцев). У 0.2% (1/489) пациентов нарушение функции щитовидной железы стало причиной отмены препарата Бавенсио®. Нарушения функции щитовидной железы разрешились у 15 (12.4%) из 121 пациентов на момент прекращения сбора данных.
Надпочечниковая недостаточность
В клинических исследованиях иммуноопосредованная недостаточность надпочечников развилась у 0.5% (8/1738) пациентов, получавших авелумаб. Из них у 1 (0.1%) пациента была зарегистрирована недостаточность надпочечников 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков нарушений недостаточности надпочечников составляла 2,5 месяца (диапазон: 1 день-8 месяцев). Медиана длительности течения была неопределяемой (диапазон: от 2 дней до более 6 месяцев). У 0.1% (2/1738) пациентов недостаточность надпочечников стала причиной отмены препарата Бавенсио®. Все 8 пациентов с иммуноопосредованной недостаточностью надпочечников получали кортикостероиды. 4 из 8 пациентов (50%) получали высокие дозы системных кортикостероидов (≥ 40 мг преднизона или эквивалентную дозу другого препарата) с последующим снижением в течение медианы времени 1 день (диапазон: 1 день-24 дня).
У 1 пациента недостаточность надпочечников разрешилась на фоне терапии кортикостероидами на момент завершения сбора данных.
В клинических исследованиях иммуноопосредованная недостаточность надпочечников развилась у 1.8% (9/489) пациентов принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом. Из них у 2 (0.4%) пациента была зарегистрирована недостаточность надпочечников 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков недостаточности надпочечников составляла 5.5 месяца (диапазон: 3.6 недель-8.7 месяцев). Медиана длительности течения была 2.8 месяцев (диапазон: от 3 дней до более 15.5 месяцев).
Иммуноопосредованная недостаточность надпочечников не стала причиной отмены препарата Бавенсио®. Восемь (88.9%) пациентов с иммуноопосредованной недостаточностью надпочечников получали лечение кортикостероидами и 2 (25%) из 8 получали высокие дозы кортикостероидов (≥ 40 мг преднизона или эквивалентную дозу другого препарата) в течение медианы времени 8 дней (диапазон: 5 дней-11 дней).
Иммуноопосредованная недостаточность надпочечников разрешилась у 4 (44.4%) из 9 пациентов на момент завершения сбора данных.
Сахарный диабет 1 типа
Сахарный диабет 1 типа без альтернативной этиологии развился у 0.1% (2/1738) пациентов, получавших препарат Бавенсио®, включая 2 реакции 3 степени, которые стали причиной отмены препарата. Сахарный диабет 1 типа без альтернативной этиологии развился у 0.1% (5/489) пациентов принимавших препарат Бавенсио® в комбинации с акситинибом. Из них у 1 (0.2%) пациента был зарегистрирован сахарный диабет 1 типа 3 степени. Медиана времени до начала проявления признаков сахарного диабета 1 типа составляла 1.9 месяца (диапазон: 1.1 месяц-7.3 месяцев). У 0.2% (1/489) пациентов сахарный диабет 1 типа стал причиной отмены препарата Бавенсио®. Все 5 пациентов с сахарным диабетом 1 типа получали лечение инсулином. Сахарный диабет 1 типа не разрешился ни у одного пациента на момент прекращения сбора данных.
Иммуноопосредованный нефрит и нарушение функции почек
Пациенты, принимавшие Бавенсио®. У 0.1% (1/1738) пациентов иммуноопосредованный нефрит стал причиной отмены препарата Бавенсио®.
Пациенты принимавшие препарат Бавенсио® в комбинации с акситинибом. Иммуноопосредованный нефрит развился у 0.4% (2/489) пациентов. Из них у 2 (0.4%) пациента был зарегистрирован иммуноопосредованный нефрит 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков иммуноопосредованного нефрита составляла 1.2 месяца (диапазон: 2.9 недель-1.8 месяцев). Медиана длительности течения была 1.3 недели (диапазон: более чем 4 дня до 1.3 недели). Иммуноопосредованный нефрит не стал причиной отмены препарата Бавенсио®. 2 пациента с иммуноопосредованным нефритом получали лечение высокими дозами ГКС в течение периода времени, медиана которого составляла 1.1 неделя (диапазон: 3 дня-1.9 недель). Иммуноопосредованный нефрит разрешился у 1 (50%) из 2 пациентов на момент прекращения сбора данных.
Гепатотоксичностъ (Бавенсио® в комбинации с акситинибом)
У пациентов, получавших препарат Бавенсио® в комбинации с акситинибом, наблюдалось увеличение АЛТ и АСТ 3-й и 4-й степени у 9% и 7% пациентов соответственно.
У пациентов с АЛТ в ≥3 раза превышающей ВГН (2-4 степени, n=82), АЛТ разрешилась до 0-1 степени у 92%.
Среди 73 пациентов, которым повторно назначали монотерапию авелумабом (59%) или акситинибом (85%) или обеими (55%), у 66% не было рецидивов увеличения АЛТ, в ≥ 3 раза превышающей ВГН.
Иммуногенность
Из 1738 пациентов, получавших препарат Бавенсио® в дозе 10 мг/кг в виде внутривенных инфузий каждые 2 недели, 1627 было обследованы на наличие антител к лекарственному препарату. У 96 (5,9%) из них были получены положительные результаты. У положительных пациентов возможно повышение риска развития инфузионных реакций (около 40% и 25% у пациентов, у которых хоть раз были выявлены или никогда не выявлялись наличие антител к лекарственному препарату соответственно). На основании имеющихся данных, включая низкую частоту иммуногенности, влияние антител к лекарственному препарату на фармакокинетику, эффективность и безопасность не определено, при этом воздействие нейтрализующих антител неизвестно.
Из 480 пациентов с по крайней мере одним достоверным результатом на наличие антител к лекарственному препарату в любой момент времени, получавших препарат авелумаб 10 мг/кг в виде в/в инфузии каждые 2 недели в комбинации с акситинибом 5 мг 2 раза/сут, 453 были оценены на предмет возникающих при лечении антител к лекарственному препарату, и у 66 (14.6%) наблюдался положительный результат. Новый метод определения антител к лекарственному препарату с улучшенной чувствительностью и толерантностью к лекарственному средству был использован для популяции ПКР. В целом, не было доказательств изменения фармакокинетического профиля, увеличения частоты инфузионных реакций или влияния на эффективность при выработке антител к авелумабу.
Противопоказания к применению
Гиперчувствительность к препарату Бавенсио® или любому компоненту препарата в анамнезе;
детский возраст до 18 лет;
нарушение функции почек и печени тяжелой степени тяжести.
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Данные относительно применения препарата Бавенсио® у беременных женщин ограничены или отсутствуют.
Исследований по влиянию авелумаба на репродуктивную функции у животных не проводилось. Тем не менее, на моделях у беременных мышей было обнаружено, что ингибирование пути PD-L1/PD1 приводит к снижению толерантности материнского организма к тканям плода, что сопровождается повышением частоты выкидышей. Эти результаты указывают на риск того, что применение авелумаба во время беременности может оказать неблагоприятное воздействие на плод, включая повышение частоты выкидышей и мертворожденных детей. Известно, что иммуноглобулины человека IgG1 проникают через плацентарный барьер. В связи с этим существует возможность проникновения авелумаба из организма матери в развивающийся плод. Авелумаб не рекомендуется применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда клиническое состояние женщины требует его назначения.
Период грудного вскармливания
Данные относительно секреции препарата Бавенсио® в грудное молоко отсутствуют. Поскольку известно, что антитела могут секретироваться в грудное молоко, нельзя исключить риск для новорожденных и детей грудного возраста. Кормящим женщинам рекомендуется прекратить грудное вскармливание на время лечения авелумабом и минимум на 1 месяц после введения последней дозы в связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций у детей грудного возраста.
Применение при нарушениях функции печени
Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести не требуется. Данных о применении препарата Бавенсио® у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степеней тяжести недостаточно для рекомендации по применению.
Противопоказание: нарушение функции почек и печени тяжелой степени тяжести
Применение при нарушениях функции почек
Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести не требуется. Данных о применении препарата Бавенсио® у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести недостаточно для рекомендации по применению.
Противопоказание: нарушение функции почек и печени тяжелой степени тяжести
Применение у детей
Эффективность и безопасность применения препарата Бавенсио® у детей и подростков <18 лет не изучалась.
Применение у пожилых пациентов
Коррекция дозы препарата Бавенсио® у пациентов пожилого возраста ≥ 65 лет не требуется
Особые указания
Прослеживаемость
Чтобы улучшить прослеживаемость биологических лекарственных препаратов, следует четко записывать название и номер партии вводимого препарата.
Инфузионные реакции
У пациентов, получающих препарат Бавенсио®, были зарегистрированы инфузионные реакции, часть из которых были тяжелыми. У пациентов следует контролировать появление симптомов и признаков инфузионных реакций, в т.ч. повышения температуры тела, озноба, покраснения кожи, снижения АД, одышки, свистящего дыхания, боли в спине, боли в животе и сыпи. При развитии инфузионных реакций 3-й и 4-й степени тяжести следует прекратить инфузию и отменить препарат Бавенсио®.
При развитии инфузионных реакций 1-й степени тяжести необходимо уменьшить скорость инфузии на 50%. У пациентов с инфузионными реакциями 2-й степени тяжести, инфузию препарата следует временно приостановить до снижения выраженности реакции до 1-й степени тяжести или ее разрешения. После этого инфузию следует возобновить, но скорость ее уменьшить на 50%.
В случае рецидива инфузионных реакций 1-й или 2-й степени тяжести, пациент может продолжать получать препарат Бавенсио® под тщательным наблюдением после коррекции скорости инфузии и проведения премедикации, с помощью антигистаминных препаратов и парацетамола.
В клинических исследованиях у 98.6% (433/439) пациентов с инфузионными реакциями, первая реакция развилась в течение первых 4 инфузий, из них 2.7% (12/439) реакций были ≥ 3-й степени тяжести.
У остальных 1.4% (6/439) пациентов инфузионные реакции возникали после первых 4 инфузий и были 1-й или 2-й степени тяжести.
Иммуноопосредованные реакции
Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций на фоне приема препарата Бавенсио® были обратимыми и прекращались после кратковременного или длительного прерывания терапии препаратом Бавенсио®, применения ГКС и/или поддерживающей терапии.
При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции, следует провести полноценное обследование для подтверждения этиологии и исключения других причин. С учетом тяжести нежелательной реакции следует отменить препарат Бавенсио® и назначить кортикостероиды. Если для лечения нежелательной реакции применяются кортикостероиды, дозу гормонов следует снижать в течение минимум 1 месяца после улучшения. У пациентов, у которых иммуноопосредованные реакции невозможно контролировать с помощью кортикостероидов, необходимо рассмотреть возможность назначения других системных иммунодепрессантов.
Иммуноопосредованный пневмонит
У пациентов, получавших препаратом Бавенсио®, наблюдались случаи пневмонита, в т.ч. один с летальным исходом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов пневмонита и исключить другие причины, кроме пневмонита. При подозрении на пневмонит диагноз следует подтвердить с помощью рентгенографии. В случае развития пневмонита ≥ 2 степени тяжести следует назначить ГКС (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). Применение препарата Бавенсио® следует временно прекратить при развитии пневмонита 2-й степени тяжести до устранения симптомов. И полностью отменить при развитии пневмонита 3-й и 4-й степени тяжести или рецидиве пневмонита 2-й степени тяжести.
Иммуноопосредованный гепатит
У пациентов, получавших препарат Бавенсио®, наблюдались случаи гепатита, в т.ч. два с летальным исходом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов изменения функции печени, появления симптомов иммуноопосредованного гепатита, и исключить другие причины кроме гепатита. В случае развития гепатита ≥ 2-й степени тяжести следует назначить ГКС (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). Применение препарата Бавенсио® следует временно прекратить при развитии гепатита 2-й степени тяжести до его разрешения и полностью отменить при развитии гепатита 3-й и 4-й степени тяжести.
Иммуноопосредованный колит
У пациентов, получавших препарат Бавенсио®, наблюдались случаи иммуноопосредованного колита. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов иммуноопосредованного колита, и исключить другие причины кроме колита. В случае развития колита ≥2-й степени тяжести следует назначить ГКС (начальная доза 1-2 мг/кг в сутки преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). Применение препарата Бавенсио® следует временно прекратить при развитии иммуноопосредованного колита 2-й или 3-й степени тяжести до разрешения состояния, и полностью отменить при развитии колита 4-й степени тяжести или рецидиве колита 3-й степени тяжести.
Иммуноопосредованный панкреатит
У пациентов, получавших препарат Бавенсио® наблюдались случаи иммуноопосредованного панкреатита, в т.ч. два с летальным исходом при применении препарата Бавенсио® в комбинации с препаратом акситинибом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов иммуноопосредованного панкреатита. При появлении симптомов необходимы консультация у гастроэнтеролога и проведение лабораторных исследований (включая визуальные исследования) для начала лечения на ранней стадии. Необходимо исключить другие причины, кроме панкреатита. В случае развития иммуноопосредованного панкреатита следует назначить ГКС (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). Применение препарата Бавенсио® следует временно прекратить при развитии иммуноопосредованного панкреатита и полностью отменить препарат при подтверждении диагноза.
Иммуноопосредованный миокардит
У пациентов, получавших препарат Бавенсио® наблюдались случаи иммуноопосредованного миокардита, в т.ч. два с летальным исходом при применении препарата Бавенсио® в комбинации с препаратом акситинибом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов иммуноопосредованного миокардита. При появлении симптомов необходимы консультация у кардиолога и проведение лабораторных исследований для лечения на ранней стадии. Необходимо исключить другие причины, кроме миокардита. В случае развития иммуноопосредованного миокардита следует назначить ГКС (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). При отсутствии улучшения динамики заболевания в течение 24 часов, дополнить лечение например микофенолатом, инфликсимабом, антитимоцитарным иммуноглобулином. Применение препарата Бавенсио® следует временно прекратить при развитии иммуноопосредованного миокардита и полностью отменить препарат при подтверждении диагноза.
Иммуноопосредованные эндокринопатии
У пациентов, получавших препарат Бавенсио®, наблюдались случаи иммуноопосредованных нарушений функции щитовидной железы, недостаточности надпочечников и сахарного диабета 1 типа. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов иммуноопосредованной эндокринопатии. Препарат Бавенсио® следует временно отменить при развитии эндокринопатий 3-й и 4-й степени тяжести до устранения симптомов
Нарушения функции щитовидной железы (гипотиреоз, гипертиреоз). Нарушения функции щитовидной железы могут возникнуть в любое время в ходе лечения. Требуется наблюдение за изменениями функции щитовидной железы до начала терапии и периодически в ходе лечения (на основании данных клинического обследования), а также выявлять симптомы и признаки заболеваний. При гипотиреозе применяют заместительную терапию, при гипертиреозе - антитиреоидные препараты по мере необходимости. Применение препарата Бавенсио® следует временно прекратить при развитии нарушений функции щитовидной железы 3-й или 4-й степени тяжести.
Надпочечниковая недостаточность. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов надпочечниковой недостаточности в процессе терапии и после ее завершения. При развитии надпочечниковой недостаточности ≥ 3 степени тяжести следует назначить ГКС (1-2 мг/кг/сут преднизона в/в или эквивалентную дозу внутрь) с последующим постепенным снижением до достижения дозы 10 мг/сут или менее. При развитии надпочечниковой недостаточности 3-й или 4-й степени тяжести препарат Бавенсио® следует временно отменить.
Сахарный диабет 1 типа. Препарат Бавенсио® может вызвать развитие сахарного диабета 1 типа, включая диабетический кетоацидоз. У пациентов следует контролировать появление гипергликемии или других симптомов сахарного диабета. При развитии сахарного диабета 1 типа следует назначить инсулин. У пациентов с гипергликемией ≥ 3-й степени тяжести следует временно прервать терапию препаратом Бавенсио® и назначить гипогликемические препараты. После достижения контроля гликемии на фоне применения заместительной терапии инсулином лечение препаратом Бавенсио® следует возобновить.
Иммуноопосредованный нефрит и нарушение функции почек
Препарат Бавенсио® может вызвать развитие иммуноопосредованного нефрита. У пациентов следует контролировать повышение концентрации креатинина в сыворотке крови до начала терапии и периодически в ходе лечения. При нефрите ≥ 2-й степени тяжести следует назначить кортикостероиды (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). При развитии нефрита 2-й или 3-й степени тяжести терапию препаратом Бавенсио® следует временно прекратить до разрешения нефрита до ≥ 1-й степени, а при развитии нефрита 4-й степени тяжести препарат Бавенсио® следует отменить.
Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции
Другие клинически значимые нежелательные реакции были зарегистрированы менее чем у 1% пациентов: миозит, недостаточность функции гипофиза, увеит, миастения gravis, миастенический синдром и синдром Гийена-Барре. При подозрении на другие нежелательные реакции следует провести полноценное обследование для подтверждения этиологии и исключения других причин. С учетом тяжести других нежелательной реакции препарат Бавенсио® следует отменить и назначить кортикостероиды. При уменьшении выраженности других нежелательных реакций до 1-й степени тяжести или менее после снижения дозы кортикостероидов следует возобновить терапию препаратом Бавенсио®. При развитии рецидивов других нежелательных реакций 3-й степени тяжести или развитии реакций 4-й степени тяжести препарат Бавенсио® следует полностью отменить.
Гепатотоксичность (препарат Бавенсио® в комбинации с акситинибом)
Гепатотоксичность с повышение АЛТ 3-й и 4-й степени тяжести и АСТ наблюдались чаще чем ожидалось у пациентов, получавших препарат Бавенсио® в комбинации с акситинибом, чем у пациентов получавших препарат Бавенсио®.
Необходимо чаще проверяться на наличие изменений функции печени и симптомов при применении препарата Бавенсио® в комбинации с акситинибом. Применение препарата Бавенсио® следует временно прекратить при гепатотоксичности 2-й степени и полностью отменить при гепатотоксичности 3-й или 4-й степени тяжести. При степени гепатотоксичности ≥ 2 следует назначить ГКС.
Пациенты, исключенные из клинических исследований
Пациенты, имеющие метастазы в ЦНС (активные или в анамнезе), аутоиммунные заболевания (активные или в анамнезе), другие злокачественные образования в течение предшествовавших 5 лет, трансплантацию органов, состояния, требующие терапевтической иммуносупрессии, или активные инфекции ВИЧ, гепатит В или С, исключались из исследования.
Содержание натрия
Лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Препарат Бавенсио® оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. На фоне применения препарата Бавенсио® была зарегистрирована утомляемость. Пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами, пока они не убедятся, что препарат Бавенсио® не вызывает нежелательной реакции.
Передозировка
У троих пациентов было зарегистрировано увеличение дозы препарата Бавенсио® на 5% и 10%. У пациентов отсутствовали симптомы, не требовалось лечения передозировки, и они продолжили терапию препаратом Бавенсио®.
В случае передозировки следует тщательно наблюдать за пациентами для выявления симптомов развития нежелательных реакций. Лечение направлено на устранение симптомов.
Лекарственное взаимодействие
Отдельных исследований взаимодействия авелумаба с другими лекарственными средствами не проводилось. Поскольку авелумаб выводится посредством катаболизма, фармакокинетическое взаимодействие с другими лекарственными препаратами не ожидается.
Условия хранения
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8° С в оригинальной упаковке. Не замораживать.
Срок годности
Срок годности - 3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия реализации
Препарат отпускают по рецепту.
Форма выпуска, упаковка и состав
Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной жидкости от бесцветного до желтоватого цвета.
| 1 мл | 1 фл. | |
| авелумаб | 20 мг | 200 мг |
10 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.
Фармакологическое действие
Авелумаб - человеческий иммуноглобулин G1 (IgG1), моноклональное антитело, направленное против лиганда программируемой клеточной смерти 1 (PD-L1). Авелумаб непосредственно связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами PD-1 и B7.1. Таким образом, авелумаб устраняет подавляющие эффекты PD-L1 в отношении цитотоксических Т лимфоцитов CD8+, что приводит к восстановлению противоопухолевого Т-клеточного ответа. Авелумаб индуцирует опосредуемый натуральными клетками киллерами (NK) прямой лизис клетки опухоли с помощью активации антитело-зависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (АЗКЦ).
Фармакокинетика
Фармакокинетику авелумаба оценивали, используя популяционный подход при применении авелумаба в качестве монотерапии и в комбинации с акситинибом.
На основании популяционного фармакокинетического анализа авелумаба в качестве монотерапии и в комбинации с акситинибом отсутствуют ожидаемые клинически значимые различия в воздействии авелумаба при введении каждые 2 недели в дозе 800 мг или 10 мг/кг.
Распределение
Авелумаб распределяется в общем кровотоке и в меньшей степени - во внеклеточном пространстве. Vd в равновесном состоянии составлял 4.72 л. В связи с ограниченным внесосудистым распределением Vd авелумаба в равновесном состоянии является небольшим. Как и для других антител, для авелумаба не характерно специфическое связывание с белками плазмы.
Выведение
Общий системный клиренс составляет 0.59 л/сут. Согласно результатам анализа общий системный клиренс авелумаба снижается с течением времени: наиболее выраженное среднее максимальное снижение коэффициент вариации, по сравнению с исходным состоянием среди разных типов опухолей составлял приблизительно 32.1% (КВ 36.2%).
Равновесная концентрация авелумаба достигалась приблизительно через 4-6 недель (2-3 цикла) повторного применения в дозах 10 мг/кг каждые 2 недели, с системным накоплением примерно в 1.25 раза. T1/2 при рекомендуемой дозе составляет 6.1 сут, по данным популяционного фармакокинетического анализа.
Особые группы пациентов
Результаты популяционного фармакокинетического анализа свидетельствуют об отсутствии разницы в общем системном клиренсе авелумаба в зависимости от возраста, пола, расовой принадлежности, статуса PD-L1, опухолевой нагрузки, нарушения функции почек и наличия печеночной недостаточности легкой или средней степени тяжести.
Общий системный клиренс повышался по мере увеличения массы тела. Экспозиция в равновесном состоянии была практически одинаковой в широком диапазоне показателей массы тела (30-204 кг) при нормализации дозы в соответствии с массой тела.
Пациенты с нарушением функции почек. В ходе исследований не было выявлено клинически значимых различий в клиренсе авелумаба между пациентами с легкой (СКФ 60-89 мл/мин, КК по формуле Кокрофта-Голта; n=623), умеренной (СКФ 30-59 мл/мин, n=320) почечной недостаточностью и пациентами с нормальной (СКФ > 90 мл/мин, n=671) функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ 15-29 мл/мин) применение авелумаба не изучалось.
Пациенты с нарушением функции печени. В популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено клинически значимых различий в клиренсе авелумаба между пациентами с печеночной недостаточностью легкой (билирубин ≥ ВГН или АСТ > ВГН, или билирубин в 1-1.5 раз выше ВГН, n=217) степени и пациентами с нормальной функцией печени (билирубин и АСТ ≥ ВГН, n=1388). Печеночная недостаточность устанавливалась в соответствии с критериями нарушения функции печени Национального Института Рака (NCI). У пациентов с печеночной недостаточностью средней (уровень билирубина в 1.5-3 раза выше ВГН) и тяжелой степенью (уровень билирубина в >3 раза выше ВГН) применение авелумаба не изучалось.
Показания
монотерапия у взрослых ранее леченных пациентов с метастатической карциномой Меркеля (МКМ);
в качестве монотерапии для поддерживающей терапии первой линии взрослых пациентов с местно-распространенной или метастатической уротелиальной карциномой (УК), заболевание которых не прогрессировало при индукционной химиотерапии первой линии на основе платины;
в комбинации с акситинибом в качестве терапии первой линии при распространенном почечноклеточном раке у взрослых.
Режим дозирования
Терапия должна назначаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения онкологических заболеваний.
Рекомендуемая доза препарата Бавенсио® при монотерапии составляет 800 мг в/в в течение 60 минут каждые 2 недели.
Применение препарата Бавенсио® следует продолжать в соответствии с рекомендуемой схемой до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемых токсических эффектов.
Рекомендуемая доза в комбинации с препаратом акситиниб - 800 мг препарата Бавенсио® в/в в течение 60 минут каждые 2 недели и 5 мг препарата акситиниб внутрь 2 раза/сут (с интервалом между приемами 12 часов) вне зависимости от приема пищи, до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемых токсических эффектов.
Для получения информации о способе применения и дозе акситиниба - см. инструкцию по применению акситиниба.
Премедикация
Перед первыми 4 инфузиями препарата Бавенсио® пациенту следует провести премедикацию антигистаминными средствами и парацетамолом. Если четвертая инфузия завершается без развития инфузионных реакций, премедикация перед введением последующих доз назначается по усмотрению врача.
Коррекция дозы
Повышение или снижение дозы препарата Бавенсио® не рекомендуется. С учетом индивидуальной безопасности и переносимости возможна задержка введения очередной дозы препарата или прерывание лечения.
Подробные рекомендации по лечению иммуноопосредованных нежелательных реакций описаны в разделе "Особые указания".
Таблица 1. Рекомендации по приостановке терапии или полной отмене препарата Бавенсио®
| Нежелательная реакция | Степень тяжести | Коррекция терапии |
| Инфузионные реакции | 1-я степень | Снизить скорость инфузии на 50% |
| 2-я степень | Приостановить инфузию до снижения тяжести явления 0-й или 1-й степени; возобновить инфузию со снижением скорости на 50% | |
| 3-я или 4-я степень | Прекратить терапию | |
| Пневмонит | 2-я степень | Приостановить терапию до снижения тяжести явления 0-й или 1-й степени |
| 3-я или 4-я степень, или рецидив пневмонита 2-й степени | Прекратить терапию | |
| Гепатит Информация о препарате Бавенсио® в комбинации с препаратом акситиниб представлена ниже. | Активность АСТ или АЛТ в 3-5 раз превышает ВГН или концентрация билирубина в крови в 1.5-3 раза превышает ВГН | Приостановить терапию до снижения тяжести нежелательной реакции 0-й или 1-й степени |
| Активность АСТ или АЛТ в >5 раз превышает ВГН или концентрация билирубина в крови в >3 раза превышает ВГН | Прекратить терапию | |
| Колит | Колит или диарея 2-й, или 3-й степени | Приостановить терапию до снижения тяжести нежелательной реакции 0-й или 1-й степени |
| Колит или диарея 4-й степени или рецидив колита 3-й степени | Прекратить терапию | |
| Панкреатит | Подозрение на панкреатит | Приостановить терапию |
| Подтвержденный панкреатит | Прекратить терапию | |
| Миокардит | Подозрение на миокардит | Приостановить терапию |
| Подтвержденный миокардит | Прекратить терапию | |
| Эндокринопатии (гипотиреоз, гипертиреоз, надпочечниковая недостаточность, гипергликемия) | Эндокринопатии 3-й или 4-й степени | Приостановить терапию до снижения тяжести явления 0-й или 1-й степени |
| Нефрит и нарушение функции почек | Концентрация креатинина в сыворотке крови, в 1.5-6 раз превышающая ВГН | Приостановить терапию до снижения тяжести явления 0-й или 1-й степени |
| Концентрация креатинина в сыворотке крови, в более чем 6 раз превышающая ВГН | Прекратить терапию | |
| Нежелательные реакции со стороны кожи | Сыпь 3-й степени | Приостановить терапию до снижения тяжести явления 0-й или 1-й степени |
| Сыпь 4-й степени или рецидивирующая сыпь 3-й степени, подтвержденный синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз | Прекратить терапию | |
| Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции (включая миозит, недостаточность функции гипофиза, увеит, синдром Гийена-Барре, миастения gravis, миастенический синдром) | Для любого состояния из следующих: - клинические признаки не описанных выше иммуноопосредованных нежелательных реакций 2-й или 3-й степени | Приостановить терапию до снижения тяжести явления 0-й или 1-й степени |
| Для любого состояния из следующих: - нежелательные реакции 4-й степени или угрожающие жизни реакции (за исключением эндокринопатий, которые контролируются с помощью заместительной гормональной терапии); - рецидивирующие иммуноопосредованные нежелательные реакции 3-й степени; - потребность в дозе преднизона 10 мг или выше, или эквивалентной дозе другого аналогичного препарата в течение более 12 недель; - персистирующие иммуноопосредованные реакции 2-й или 3-й степени, сохраняющиеся в течение 12 недель или более | Прекратить терапию |
Коррекция дозы при терапии в комбинации с акситинибом
Если активность АСТ или АЛТ в ≥3 раза, но <5 раз превышает ВГН, или концентрация билирубина в крови в ≥1.5 раза, но раза превышает ВГН, следует приостановить терапию препаратами Бавенсио® и акситинибом до снижения степени тяжести нежелательных реакций до 0-й или 1-й степени. Если нежелательные реакции сохраняются (более 5 дней), следует рассмотреть возможность терапии глюкокортикоидами - преднизоном или аналогичным препаратом, с последующим снижением дозы. Возможность повторного назначения препарата Бавенсио® или акситиниба, или последовательного повторного назначения комбинации препарата Бавенсио® и акситиниба следует рассмотреть после снижения степени тяжести нежелательных реакций до 0-й или 1-й степени.
Снижение дозы акситиниба, в соответствии с инструкцией по его применению, следует учитывать при повторном назначении терапии в комбинации с акситинибом.
Если активность АСТ или АЛТ в ≥5 раза превышает ВГН, либо в >3 раза превышает ВГН с одновременным общим билирубином в ≥2 раза превышающим ВГН, либо билирубин в крови в ≥3 раза превышает ВГН, следует окончательно прекратить терапию как препаратом Бавенсио®, так и акситинибом, и рассмотреть возможность терапии глюкокортикоидами.
Рекомендации по изменению дозы акситиниба в комбинации с препарата Бавенсио®
В случае, когда препарат Бавенсио® применяется в комбинации с акситинибом, информацию о рекомендуемых изменениях дозы акситиниба - см. инструкцию по его применению.
Особые группы пациентов
Пожилой возраст. Коррекция дозы препарата Бавенсио® у пациентов пожилого возраста ≥ 65 лет не требуется.
Дети. Эффективность и безопасность применения препарата Бавенсио® у детей и подростков <18 лет не изучалась.
Нарушение функции почек. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести не требуется. Данных о применении препарата Бавенсио® у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести недостаточно для рекомендации по применению.
Нарушение функции печени. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести не требуется. Данных о применении препарата Бавенсио® у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степеней тяжести недостаточно для рекомендации по применению.
Правила приготовления и хранения раствора для инфузий
Препарат Бавенсио® применяется только для в/в инфузий. Его не следует вводить в/в струйно (болюсно).
Препарат Бавенсио® разводится 0.9% или 0.45% раствором натрия хлорида. Препарат вводится в течение более 60 мин в виде в/в инфузии с использованием стерильного непирогенного встроенного или дополнительного фильтра с низким связыванием белков с размером пор 0.2 мкм.
Препарат Бавенсио® совместим с инфузионными пакетами из полипропилена и этиленвинилацетата, стеклянными флаконами, инфузионными системами из поливинилхлорида и в/в катетерами с полиэфирсульфоновыми мембранами с размером пор 0.2 мкм.
Готовый раствор может храниться не более 24 ч при температуре от 2° до 8°С или не более 8 ч при комнатной температуре от 20° до 25°С. Если раствор хранился при температуре от 2° до 8°С, перед введением препарата необходимо довести раствор до комнатной температуры.
Раствор для инфузий следует готовить в асептических условиях.
Флакон с препаратом перед использованием следует визуально проверить на наличие частиц и изменение цвета. Если раствор мутный, или в случае обнаружения частиц, или изменения цвета, раствор использовать нельзя.
Отобрать необходимый объем препарата Бавенсио® из флакона и развести в 0.9% или 0.45% растворе натрия хлорида для инъекций в инфузионном пакете объемом 250 мл.
Разведенный раствор необходимо перемешать, осторожно переворачивая пакет, чтобы избежать образования пены или избыточной фрагментации раствора.
Раствор следует осмотреть, чтобы убедиться, что он является прозрачным, бесцветным и не содержит видимых частиц. Разведенный раствор следует использовать сразу после приготовления.
Не вводите другие препараты через тот же внутривенный катетер
После инфузии препарата Бавенсио® необходимо промыть катетер с помощью 0.9% или 0.45% раствора натрия хлорида для инъекций. Приготовленный раствор не подлежит замораживанию или встряхиванию.
Побочное действие
Применение препарата Бавенсио® чаще всего сопровождается развитием иммуноопосредованных нежелательных реакций. Большинство из них, в т.ч. тяжелой степени тяжести, разрешались после назначения соответствующей медикаментозной терапии или отмены препарата Бавенсио®.
Метастатическая карцинома Меркеля или местно-распространенный или метастатический уротелиальный рак
Безопасность препарата Бавенсио® оценивалась в клинических исследованиях у пациентов с солидными опухолями на основе объединенных данных (n=2082), которые получали препарат в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями на фоне применения препарата Бавенсио® были утомляемость, тошнота, диарея, снижение аппетита, запор, инфузионные реакции, снижение массы тела и рвота. Наиболее частыми нежелательными реакциями ≥3 степени тяжести были анемия, одышка и боль в животе. Серьезными нежелательными реакциями были иммуноопосредованные реакции и инфузионные реакции.
В таблице 2 представлены объединенные данные о нежелательных реакциях (НР) у пациентов с солидными опухолями, включая метастатическую карциному Меркеля или местно-распространенный или метастатический уротелиальный рак.
Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 < 1/100), редко (≥ 1/10000 < 1/1000), очень редко (< 1/10000).
Таблица 2. НР у пациентов, получавших терапию препаратом Бавенсио® в ходе клинических исследований
| Частота | Нежелательные реакции |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | |
| Очень часто | Инфекция мочевыводящих путей |
| Со стороны крови и лимфатической системы | |
| Очень часто | Анемия |
| Часто | Лимфопения, тромбоцитопения |
| Нечасто | Эозинофилия§ |
| Со стороны иммунной системы | |
| Нечасто | Реакция гиперчувствительности, лекарственная реакция гиперчувствительности |
| Редко | Анафилактическая реакция, реакция гиперчувствительности I типа |
| Со стороны эндокринной системы | |
| Часто | Гипотиреоз, гипертиреоз* |
| Нечасто | Надпочечниковая недостаточность*, аутоиммунный гипотиреоз*, тиреоидит*, аутоиммунный тиреоидит |
| Редко | Острая недостаточность коры надпочечников*, недостаточность функции гипофиза* |
| Со стороны обмена веществ | |
| Очень часто | Снижение аппетита |
| Часто | Гипонатриемия |
| Нечасто | Гипергликемия* |
| Редко | Сахарный диабет*, сахарный диабет 1 типа* |
| Со стороны нервной системы | |
| Часто | Головная боль, головокружение, периферическая нейропатия |
| Нечасто | Миастения gravis+, миастенический синдром+ |
| Нечасто | Синдром Гийена-Барре*, синдром Миллера-Фишера* |
| Со стороны органа зрения | |
| Нечасто | Увеит* |
| Со стороны сердечно-сосудистой системы | |
| Редко | Миокардит* |
| Часто | Артериальная гипертензия |
| Нечасто | Гиперемия кожи, артериальная гипотензия |
| Со стороны дыхательной системы | |
| Очень часто | Кашель, одышка |
| Часто | Пневмонит* |
| Редко | Интерстициальная болезнь легких* |
| Со стороны желудочно-кишечного тракта | |
| Очень часто | Тошнота, диарея, запор, рвота, боль в животе |
| Часто | Сухость во рту |
| Нечасто | Колит*, кишечная непроходимость |
| Редко | Панкреатит*, аутоиммунный колит*, энтероколит*, аутоиммунный панкреатит*, энтерит*, проктит* |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | |
| Нечасто | Аутоиммунный гепатит* |
| Редко | Острая печеночная недостаточность*, печеночная недостаточность*, гепатит*, гепатотоксичность* |
| Со стороны кожи или подкожных тканей | |
| Часто | Сыпь*, зуд*, макуло-папулезная сыпь*, сухость кожи |
| Нечасто | Экзема, дерматит, зудящая сыпь*, псориаз*, эритематозная сыпь*, эритема*, генерализованная сыпь*, пятнистая сыпь*, папулезная сыпь* |
| Редко | Многоформная эритема*, геморрагическая сыпь*, витилиго*, генерализованный зуд*, эксфолиативный дерматит*, пемфигоид*, псориазоподобный дерматит*, медикаментозная сыпь*, красный плоский лишай* |
| Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани | |
| Очень часто | Боль в спине, артралгия |
| Часто | Миалгия |
| Нечасто | Миозит*, ревматоидный артрит* |
| Редко | Артрит*, полиартрит*, олигоартрит* |
| Со стороны почек и мочевыводящих путей | |
| Нечасто | Почечная недостаточность*, нефрит* |
| Редко | Тубулоинтерстициальный нефрит* |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | |
| Очень часто | Утомляемость, повышение температуры тела, периферические отеки |
| Часто | Астения, озноб, гриппоподобное заболевание |
| Нечасто | Синдром системной воспалительной реакции* |
| Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований | |
| Очень часто | Снижение массы тела |
| Часто | Повышение активности ГГТ, ЩФ, амилазы, липазы, концентрации креатинина в крови |
| Нечасто | Повышение активности АСТ*, АЛТ*, КФК* |
| Редко | Снижение свободного тироксина*, повышение ТТГ в крови* |
| Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций | |
| Очень часто | Инфузионные реакции |
§ - Частота нежелательных реакций была установлена в клиническом исследовании EMR 100070-003 (часть В) после завершения сбора данных для объединенного анализа
+ - Побочные реакции наблюдались примерно у 4000 пациентов, получавших монотерапию препаратом Бавенсио® за пределами объединенного анализа
Распространенный почечно-клеточный рак
Безопасность препарата Бавенсио® в комбинации с акситинибом оценивалась в клинических исследованиях у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком (ПКР), которые получали препарат Бавенсио® в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели и 5 мг препарата акситиниб внутрь 2 раза в сутки.
В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями были диарея, артериальная гипертензия, утомляемость, тошнота, дисфония, снижение аппетита, гипотиреоз, кашель, головная боль, одышка, артралгия.
В таблице 3 представлены объединенные данные о нежелательных реакциях (НР) при лечении распространенного ПКР препаратом Бавенсио® в комбинации с препаратом акситиниб.
Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 < 1/100), редко (≥ 1/10000 < 1/1000), очень редко (< 1/10000).
Таблица 3. НР у пациентов, получавших терапию препаратом Бавенсио® в комбинации с препаратом акситиниб в ходе клинических исследований
| Частота | Нежелательные реакции |
| Инфекции и инвазии | |
| Нечасто | Пустулезная сыпь |
| Со стороны крови и лимфатической системы | |
| Часто | Анемия, тромбоцитопения |
| Нечасто | Лимфопения, эозинофилия |
| Со стороны иммунной системы | |
| Часто | Реакция гиперчувствительности |
| Со стороны эндокринной системы | |
| Очень часто | Гипотиреоз |
| Часто | Гипертиреоз, надпочечниковая недостаточность, тиреоидит |
| Нечасто | Аутоиммунный тиреоидит, гипофизит |
| Со стороны обмена веществ | |
| Очень часто | Снижение аппетита |
| Часто | Гипергликемия |
| Нечасто | Сахарный диабет, сахарный диабет 1 типа |
| Со стороны нервной системы | |
| Очень часто | Головная боль, головокружение, |
| Часто | Периферическая нейропатия |
| Нечасто | Миастения gravis, миастенический синдром |
| Со стороны сердечно-сосудистой системы | |
| Очень часто | Артериальная гипертензия |
| Часто | Артериальная гипотензия, гиперемия кожи |
| Нечасто | Миокардит |
| Со стороны дыхательной системы | |
| Очень часто | Кашель, одышка, дисфония |
| Часто | Пневмонит |
| Со стороны желудочно-кишечного тракта | |
| Очень часто | Тошнота, диарея, запор, рвота, боль в животе |
| Часто | Сухость во рту, колит |
| Нечасто | Аутоиммунный колит, аутоиммунный панкреатит, энтероколит, кишечная непроходимость, некротический панкреатит |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | |
| Часто | Нарушения функции печени |
| Нечасто | Гепатит, гепатотоксичность, иммуноопосредованный гепатит, болезни печени |
| Со стороны кожи или подкожных тканей | |
| Очень часто | Сыпь, зуд |
| Часто | Зудящая сыпь, пятнисто-папулезная сыпь, генерализованная сыпь, акнеформный дерматит, эритема, пятнистая сыпь, папулезная сыпь, эритематозная сыпь, дерматит, экзема, генерализованная сыпь |
| Нечасто | Лекарственный дерматит, многоформная эритема, псориаз |
| Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани | |
| Очень часто | Боль в спине, артралгия, миалгия |
| Со стороны почек и мочевыводящих путей | |
| Часто | Острая почечная недостаточность |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | |
| Очень часто | Утомляемость, озноб, астения, повышение температуры тела |
| Часто | Гриппоподобное заболевание, периферические отеки |
| Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований | |
| Очень часто | Снижение массы тела, повышение активности АСТ, АЛТ |
| Часто | Повышение концентрации креатинина крови, активности амилазы, липазы, ГГТ, ЩФ, КФК, трансаминаз, понижение концентрации ТТГ |
| Нечасто | Повышение показателей функциональных проб печени |
| Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций | |
| Очень часто | Инфузионные реакции |
Данные относительно описанных ниже иммуноопосредованных нежелательных реакций основаны на результатах клинических исследований, полученных у пациентов с другими солидными опухолями, принимавших авелумаб, и на результатах клинических исследований, полученных у пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом.
Иммуноопосредованный пневмонит
В клинических исследованиях иммуноопосредованный пневмонит развился у 1.2% пациентов, принимавших авелумаб. Из этих пациентов у одного (0.1%) зарегистрирован летальный исход. У одного пациента (0.1%) развился пневмонит 4-й степени, и у 5 пациентов (0.3%) развился иммуноопосредованный пневмонит 3-й степени.
Медиана времени до начала проявления признаков пневмонита составляла 2.5 месяца (диапазон: 3 дня - 11 месяцев). Медиана длительности течения пневмонита составила 7 недель (диапазон: от 4 дней до более 4 месяцев). У 0.3% пациентов пневмонит стал причиной отмены препарата Бавенсио®. Все 21 пациентов с иммуноопосредованным пневмонитом получали лечение ГКС, 17 (81%) из них получали высокие дозы ГКС в течение периода времени, медиана которого составляла 8 дней (диапазон: 1 день-2.3 месяца). Иммуноопосредованный пневмонит разрешился у 12 (57%) из 21 пациентов на момент прекращения сбора данных. В клинических исследованиях иммуноопосредованный пневмонит развился у 0.6% пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом. Ни у одного из этих пациентов не наблюдался иммуноопосредованный пневмонит ≥ 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков иммуноопосредованного пневмонита составляла 3.7 месяца (диапазон: 2.7 месяцев-8.6 месяцев). Медиана длительности течения иммуноопосредованного пневмонита составила 2.6 месяцев (диапазон: от 3.3 недель до более 7.9 месяцев).
Иммуноопосредованный пневмонит не стал причиной отмены препарата Бавенсио® . Все 3 пациента с иммуноопосредованным пневмонитом получали лечение высокими дозами кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 3.3 месяцев (диапазон: 3 недели-22.3 месяцев). Иммуноопосредованный пневмонит разрешился у 2 (66.7%) из 3 пациентов на момент прекращения сбора данных.
Иммуноопосредованный гепатит
В клинических исследованиях иммуноопосредованный гепатит развился у 0.9% (16/1738) пациентов, принимавших авелумаб . Из них у 2 (0,1%) пациентов был зарегистрирован летальный исход. У 11 (0.6%) развился иммуноопосредованный гепатит 3 степени.
Медиана времени до начала проявления признаков иммуноопосредованного гепатита составляла 3.2 месяца (диапазон: 1 неделя-15 месяцев). Медиана длительности течения иммуноопосредованного гепатита составила 2.5 месяца (диапазон: от 1 дня до более 7.4 месяца). У 0.5% (9/1738) пациентов гепатит стал причиной отмены препарата Бавенсио®. Все 16 пациентов с иммуноопосредованным гепатитом получали лечение кортикостероидами, 15 (94%) из них получали высокие дозы кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 14 дней (диапазон: 1 день-2.5 месяца).
Иммуноопосредованный гепатит разрешился у 9 (56%) из 16 пациентов на момент прекращения сбора данных. В клинических исследованиях иммуноопосредованный гепатит развился у 6.3% пациентов, принимавших препарат авелумаб в комбинации с препаратом акситиниб.
У 18 (3.7%) развился иммуноопосредованный гепатит 3-й степени и у 3 (0.6%) развился иммуноопосредованный гепатит 4-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков иммуноопосредованного гепатита составляла 2.3 месяца (диапазон: 2.1 неделя-14.5 месяцев). Медиана длительности течения иммуноопосредованного гепатита составила 2.1 недели (диапазон: 2 дня-8.9 месяцев).
У 4.7% (23/489) пациентов иммуноопосредованный гепатит стал причиной отмены препарата Бавенсио®. Всех 31 пациентов с иммуноопосредованным гепатитом лечили от гепатита, включая 30 (96.8%) пациентов получали лечение кортикостероидами и 1 пациент из них получал нестероидный иммунодепрессант. Двадцать восемь (90.3%) из 31 пациента получали высокие дозы кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 2.4 недели (диапазон: 1 день-10.2 месяца). Иммуноопосредованный гепатит разрешился у 27 (87.1%) из 31 пациента на момент прекращения сбора данных.
Иммуноопосредованный колит
В клинических исследованиях иммуноопосредованный колит развился у 1.5% пациентов, принимавших авелумаб. Из них у 7 (0.4%) развился иммуноопосредованный колит 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков колита составляла 2.1 месяца (диапазон: 2 дня-11 месяцев). Медиана длительности течения иммуноопосредованного колита составила 6 недель (диапазон: от 1 дня до более 14 месяцев). У 0.5% пациентов иммуноопосредованный колит стал причиной отмены препарата Бавенсио®. Все 26 пациентов с иммуноопосредованным колитом получали лечение кортикостероидами, 15 (58%) из них получали высокие дозы кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 19 дней (диапазон: 1 день-2.3 месяца). Иммуноопосредованный колит разрешился у 18 (70%) из 26 пациентов на момент прекращения сбора данных. В клинических исследованиях иммуноопосредованный колит развился у 2.7% (13/489) пациентов принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом. Из них у 9 (1.8%) развился иммуноопосредованный колит 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков колита составляла 5.1 месяца (диапазон: 2.3 недели-14 месяцев). Медиана длительности течения колита составила 1.6 недель (диапазон: от 1 дня до более 9 месяцев). У 0.4% (2/489) пациентов иммуноопосредованный колит стал причиной отмены препарата Бавенсио®. Все 13 пациентов с иммуноопосредованным колитом получали лечение кортикостероидами, 12 (92.3%) из них получали высокие дозы кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 2.3 недели (диапазон: 5 дней-4.6 месяцев). Иммуноопосредованный колит разрешился у 10 (76.9%) из 13 пациентов на момент прекращения сбора данных.
Иммуноопосредованный панкреатит
В клинических исследованиях иммуноопосредованный панкреатит встречался менее чем у 1% (5/4000) пациентов с множественными типами опухолей, принимавших авелумаб и у 0.6% (3/489) пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом, включая 2 (0.4%) пациента с летальным исходом.
Иммуноопосредованный миокардит
В клинических исследованиях иммуноопосредованный миокардит развился менее, чем у 1% (5/4000) пациентов, принимавших авелумаб. В клинических исследованиях иммуноопосредованный миокардит развился у 0.6% (3/489) пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом, включая 2 (0.4%) пациента с летальным исходом.
Иммуноопосредованные эндокринопатии
Заболевания щитовидной железы
В клинических исследованиях иммуноопосредованные нарушения функции щитовидной железы развились у 6% пациентов. Из них у 90 (5%) пациентов развился гипотиреоз, у 7 (0.4%) - гипертиреоз, у 4 (0.2%) - тиреоидит. Из этих пациентов у 3 (0.2%) были зарегистрированы иммуноопосредованные нарушения функции щитовидной железы 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков нарушений функции щитовидной железы составляла 2.8 месяца (диапазон: 2 недели-13 месяцев). Медиана длительности была неопределяемой (диапазон: от 1 дня до более 26 месяцев). У 0.1% (2/1738) пациентов нарушение функции щитовидной железы стало причиной отмены препарата Бавенсио®. Нарушения функции щитовидной железы разрешились у 7 (7%) из 98 пациентов на момент прекращения сбора данных.
В клинических исследованиях иммуноопосредованные нарушения функции щитовидной железы развились у 24.7% (121/489) пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом. Из них у 111 (22.7%) пациентов развился гипотиреоз, у 17 (3.5%) - гипертиреоз, у 7 (1.4%) - тиреоидит. Из этих пациентов у 2 (0.4%) были зарегистрированы иммуноопосредованные нарушения функции щитовидной железы 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков нарушений функции щитовидной железы составляла 2.8 месяца (диапазон: 3.6 недели-19.3 месяцев). Медиана длительности была неопределяемой (диапазон: от 8 дней до более 23.9 месяцев). У 0.2% (1/489) пациентов нарушение функции щитовидной железы стало причиной отмены препарата Бавенсио®. Нарушения функции щитовидной железы разрешились у 15 (12.4%) из 121 пациентов на момент прекращения сбора данных.
Надпочечниковая недостаточность
В клинических исследованиях иммуноопосредованная недостаточность надпочечников развилась у 0.5% (8/1738) пациентов, получавших авелумаб. Из них у 1 (0.1%) пациента была зарегистрирована недостаточность надпочечников 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков нарушений недостаточности надпочечников составляла 2,5 месяца (диапазон: 1 день-8 месяцев). Медиана длительности течения была неопределяемой (диапазон: от 2 дней до более 6 месяцев). У 0.1% (2/1738) пациентов недостаточность надпочечников стала причиной отмены препарата Бавенсио®. Все 8 пациентов с иммуноопосредованной недостаточностью надпочечников получали кортикостероиды. 4 из 8 пациентов (50%) получали высокие дозы системных кортикостероидов (≥ 40 мг преднизона или эквивалентную дозу другого препарата) с последующим снижением в течение медианы времени 1 день (диапазон: 1 день-24 дня).
У 1 пациента недостаточность надпочечников разрешилась на фоне терапии кортикостероидами на момент завершения сбора данных.
В клинических исследованиях иммуноопосредованная недостаточность надпочечников развилась у 1.8% (9/489) пациентов принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом. Из них у 2 (0.4%) пациента была зарегистрирована недостаточность надпочечников 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков недостаточности надпочечников составляла 5.5 месяца (диапазон: 3.6 недель-8.7 месяцев). Медиана длительности течения была 2.8 месяцев (диапазон: от 3 дней до более 15.5 месяцев).
Иммуноопосредованная недостаточность надпочечников не стала причиной отмены препарата Бавенсио®. Восемь (88.9%) пациентов с иммуноопосредованной недостаточностью надпочечников получали лечение кортикостероидами и 2 (25%) из 8 получали высокие дозы кортикостероидов (≥ 40 мг преднизона или эквивалентную дозу другого препарата) в течение медианы времени 8 дней (диапазон: 5 дней-11 дней).
Иммуноопосредованная недостаточность надпочечников разрешилась у 4 (44.4%) из 9 пациентов на момент завершения сбора данных.
Сахарный диабет 1 типа
Сахарный диабет 1 типа без альтернативной этиологии развился у 0.1% (2/1738) пациентов, получавших препарат Бавенсио®, включая 2 реакции 3 степени, которые стали причиной отмены препарата. Сахарный диабет 1 типа без альтернативной этиологии развился у 0.1% (5/489) пациентов принимавших препарат Бавенсио® в комбинации с акситинибом. Из них у 1 (0.2%) пациента был зарегистрирован сахарный диабет 1 типа 3 степени. Медиана времени до начала проявления признаков сахарного диабета 1 типа составляла 1.9 месяца (диапазон: 1.1 месяц-7.3 месяцев). У 0.2% (1/489) пациентов сахарный диабет 1 типа стал причиной отмены препарата Бавенсио®. Все 5 пациентов с сахарным диабетом 1 типа получали лечение инсулином. Сахарный диабет 1 типа не разрешился ни у одного пациента на момент прекращения сбора данных.
Иммуноопосредованный нефрит и нарушение функции почек
Пациенты, принимавшие Бавенсио®. У 0.1% (1/1738) пациентов иммуноопосредованный нефрит стал причиной отмены препарата Бавенсио®.
Пациенты принимавшие препарат Бавенсио® в комбинации с акситинибом. Иммуноопосредованный нефрит развился у 0.4% (2/489) пациентов. Из них у 2 (0.4%) пациента был зарегистрирован иммуноопосредованный нефрит 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков иммуноопосредованного нефрита составляла 1.2 месяца (диапазон: 2.9 недель-1.8 месяцев). Медиана длительности течения была 1.3 недели (диапазон: более чем 4 дня до 1.3 недели). Иммуноопосредованный нефрит не стал причиной отмены препарата Бавенсио®. 2 пациента с иммуноопосредованным нефритом получали лечение высокими дозами ГКС в течение периода времени, медиана которого составляла 1.1 неделя (диапазон: 3 дня-1.9 недель). Иммуноопосредованный нефрит разрешился у 1 (50%) из 2 пациентов на момент прекращения сбора данных.
Гепатотоксичностъ (Бавенсио® в комбинации с акситинибом)
У пациентов, получавших препарат Бавенсио® в комбинации с акситинибом, наблюдалось увеличение АЛТ и АСТ 3-й и 4-й степени у 9% и 7% пациентов соответственно.
У пациентов с АЛТ в ≥3 раза превышающей ВГН (2-4 степени, n=82), АЛТ разрешилась до 0-1 степени у 92%.
Среди 73 пациентов, которым повторно назначали монотерапию авелумабом (59%) или акситинибом (85%) или обеими (55%), у 66% не было рецидивов увеличения АЛТ, в ≥ 3 раза превышающей ВГН.
Иммуногенность
Из 1738 пациентов, получавших препарат Бавенсио® в дозе 10 мг/кг в виде внутривенных инфузий каждые 2 недели, 1627 было обследованы на наличие антител к лекарственному препарату. У 96 (5,9%) из них были получены положительные результаты. У положительных пациентов возможно повышение риска развития инфузионных реакций (около 40% и 25% у пациентов, у которых хоть раз были выявлены или никогда не выявлялись наличие антител к лекарственному препарату соответственно). На основании имеющихся данных, включая низкую частоту иммуногенности, влияние антител к лекарственному препарату на фармакокинетику, эффективность и безопасность не определено, при этом воздействие нейтрализующих антител неизвестно.
Из 480 пациентов с по крайней мере одним достоверным результатом на наличие антител к лекарственному препарату в любой момент времени, получавших препарат авелумаб 10 мг/кг в виде в/в инфузии каждые 2 недели в комбинации с акситинибом 5 мг 2 раза/сут, 453 были оценены на предмет возникающих при лечении антител к лекарственному препарату, и у 66 (14.6%) наблюдался положительный результат. Новый метод определения антител к лекарственному препарату с улучшенной чувствительностью и толерантностью к лекарственному средству был использован для популяции ПКР. В целом, не было доказательств изменения фармакокинетического профиля, увеличения частоты инфузионных реакций или влияния на эффективность при выработке антител к авелумабу.
Противопоказания к применению
Гиперчувствительность к препарату Бавенсио® или любому компоненту препарата в анамнезе;
детский возраст до 18 лет;
нарушение функции почек и печени тяжелой степени тяжести.
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Данные относительно применения препарата Бавенсио® у беременных женщин ограничены или отсутствуют.
Исследований по влиянию авелумаба на репродуктивную функции у животных не проводилось. Тем не менее, на моделях у беременных мышей было обнаружено, что ингибирование пути PD-L1/PD1 приводит к снижению толерантности материнского организма к тканям плода, что сопровождается повышением частоты выкидышей. Эти результаты указывают на риск того, что применение авелумаба во время беременности может оказать неблагоприятное воздействие на плод, включая повышение частоты выкидышей и мертворожденных детей. Известно, что иммуноглобулины человека IgG1 проникают через плацентарный барьер. В связи с этим существует возможность проникновения авелумаба из организма матери в развивающийся плод. Авелумаб не рекомендуется применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда клиническое состояние женщины требует его назначения.
Период грудного вскармливания
Данные относительно секреции препарата Бавенсио® в грудное молоко отсутствуют. Поскольку известно, что антитела могут секретироваться в грудное молоко, нельзя исключить риск для новорожденных и детей грудного возраста. Кормящим женщинам рекомендуется прекратить грудное вскармливание на время лечения авелумабом и минимум на 1 месяц после введения последней дозы в связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций у детей грудного возраста.
Применение при нарушениях функции печени
Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести не требуется. Данных о применении препарата Бавенсио® у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степеней тяжести недостаточно для рекомендации по применению.
Противопоказание: нарушение функции почек и печени тяжелой степени тяжести
Применение при нарушениях функции почек
Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести не требуется. Данных о применении препарата Бавенсио® у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести недостаточно для рекомендации по применению.
Противопоказание: нарушение функции почек и печени тяжелой степени тяжести
Применение у детей
Эффективность и безопасность применения препарата Бавенсио® у детей и подростков <18 лет не изучалась.
Применение у пожилых пациентов
Коррекция дозы препарата Бавенсио® у пациентов пожилого возраста ≥ 65 лет не требуется
Особые указания
Прослеживаемость
Чтобы улучшить прослеживаемость биологических лекарственных препаратов, следует четко записывать название и номер партии вводимого препарата.
Инфузионные реакции
У пациентов, получающих препарат Бавенсио®, были зарегистрированы инфузионные реакции, часть из которых были тяжелыми. У пациентов следует контролировать появление симптомов и признаков инфузионных реакций, в т.ч. повышения температуры тела, озноба, покраснения кожи, снижения АД, одышки, свистящего дыхания, боли в спине, боли в животе и сыпи. При развитии инфузионных реакций 3-й и 4-й степени тяжести следует прекратить инфузию и отменить препарат Бавенсио®.
При развитии инфузионных реакций 1-й степени тяжести необходимо уменьшить скорость инфузии на 50%. У пациентов с инфузионными реакциями 2-й степени тяжести, инфузию препарата следует временно приостановить до снижения выраженности реакции до 1-й степени тяжести или ее разрешения. После этого инфузию следует возобновить, но скорость ее уменьшить на 50%.
В случае рецидива инфузионных реакций 1-й или 2-й степени тяжести, пациент может продолжать получать препарат Бавенсио® под тщательным наблюдением после коррекции скорости инфузии и проведения премедикации, с помощью антигистаминных препаратов и парацетамола.
В клинических исследованиях у 98.6% (433/439) пациентов с инфузионными реакциями, первая реакция развилась в течение первых 4 инфузий, из них 2.7% (12/439) реакций были ≥ 3-й степени тяжести.
У остальных 1.4% (6/439) пациентов инфузионные реакции возникали после первых 4 инфузий и были 1-й или 2-й степени тяжести.
Иммуноопосредованные реакции
Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций на фоне приема препарата Бавенсио® были обратимыми и прекращались после кратковременного или длительного прерывания терапии препаратом Бавенсио®, применения ГКС и/или поддерживающей терапии.
При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции, следует провести полноценное обследование для подтверждения этиологии и исключения других причин. С учетом тяжести нежелательной реакции следует отменить препарат Бавенсио® и назначить кортикостероиды. Если для лечения нежелательной реакции применяются кортикостероиды, дозу гормонов следует снижать в течение минимум 1 месяца после улучшения. У пациентов, у которых иммуноопосредованные реакции невозможно контролировать с помощью кортикостероидов, необходимо рассмотреть возможность назначения других системных иммунодепрессантов.
Иммуноопосредованный пневмонит
У пациентов, получавших препаратом Бавенсио®, наблюдались случаи пневмонита, в т.ч. один с летальным исходом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов пневмонита и исключить другие причины, кроме пневмонита. При подозрении на пневмонит диагноз следует подтвердить с помощью рентгенографии. В случае развития пневмонита ≥ 2 степени тяжести следует назначить ГКС (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). Применение препарата Бавенсио® следует временно прекратить при развитии пневмонита 2-й степени тяжести до устранения симптомов. И полностью отменить при развитии пневмонита 3-й и 4-й степени тяжести или рецидиве пневмонита 2-й степени тяжести.
Иммуноопосредованный гепатит
У пациентов, получавших препарат Бавенсио®, наблюдались случаи гепатита, в т.ч. два с летальным исходом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов изменения функции печени, появления симптомов иммуноопосредованного гепатита, и исключить другие причины кроме гепатита. В случае развития гепатита ≥ 2-й степени тяжести следует назначить ГКС (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). Применение препарата Бавенсио® следует временно прекратить при развитии гепатита 2-й степени тяжести до его разрешения и полностью отменить при развитии гепатита 3-й и 4-й степени тяжести.
Иммуноопосредованный колит
У пациентов, получавших препарат Бавенсио®, наблюдались случаи иммуноопосредованного колита. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов иммуноопосредованного колита, и исключить другие причины кроме колита. В случае развития колита ≥2-й степени тяжести следует назначить ГКС (начальная доза 1-2 мг/кг в сутки преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). Применение препарата Бавенсио® следует временно прекратить при развитии иммуноопосредованного колита 2-й или 3-й степени тяжести до разрешения состояния, и полностью отменить при развитии колита 4-й степени тяжести или рецидиве колита 3-й степени тяжести.
Иммуноопосредованный панкреатит
У пациентов, получавших препарат Бавенсио® наблюдались случаи иммуноопосредованного панкреатита, в т.ч. два с летальным исходом при применении препарата Бавенсио® в комбинации с препаратом акситинибом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов иммуноопосредованного панкреатита. При появлении симптомов необходимы консультация у гастроэнтеролога и проведение лабораторных исследований (включая визуальные исследования) для начала лечения на ранней стадии. Необходимо исключить другие причины, кроме панкреатита. В случае развития иммуноопосредованного панкреатита следует назначить ГКС (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). Применение препарата Бавенсио® следует временно прекратить при развитии иммуноопосредованного панкреатита и полностью отменить препарат при подтверждении диагноза.
Иммуноопосредованный миокардит
У пациентов, получавших препарат Бавенсио® наблюдались случаи иммуноопосредованного миокардита, в т.ч. два с летальным исходом при применении препарата Бавенсио® в комбинации с препаратом акситинибом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов иммуноопосредованного миокардита. При появлении симптомов необходимы консультация у кардиолога и проведение лабораторных исследований для лечения на ранней стадии. Необходимо исключить другие причины, кроме миокардита. В случае развития иммуноопосредованного миокардита следует назначить ГКС (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). При отсутствии улучшения динамики заболевания в течение 24 часов, дополнить лечение например микофенолатом, инфликсимабом, антитимоцитарным иммуноглобулином. Применение препарата Бавенсио® следует временно прекратить при развитии иммуноопосредованного миокардита и полностью отменить препарат при подтверждении диагноза.
Иммуноопосредованные эндокринопатии
У пациентов, получавших препарат Бавенсио®, наблюдались случаи иммуноопосредованных нарушений функции щитовидной железы, недостаточности надпочечников и сахарного диабета 1 типа. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов иммуноопосредованной эндокринопатии. Препарат Бавенсио® следует временно отменить при развитии эндокринопатий 3-й и 4-й степени тяжести до устранения симптомов
Нарушения функции щитовидной железы (гипотиреоз, гипертиреоз). Нарушения функции щитовидной железы могут возникнуть в любое время в ходе лечения. Требуется наблюдение за изменениями функции щитовидной железы до начала терапии и периодически в ходе лечения (на основании данных клинического обследования), а также выявлять симптомы и признаки заболеваний. При гипотиреозе применяют заместительную терапию, при гипертиреозе - антитиреоидные препараты по мере необходимости. Применение препарата Бавенсио® следует временно прекратить при развитии нарушений функции щитовидной железы 3-й или 4-й степени тяжести.
Надпочечниковая недостаточность. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов надпочечниковой недостаточности в процессе терапии и после ее завершения. При развитии надпочечниковой недостаточности ≥ 3 степени тяжести следует назначить ГКС (1-2 мг/кг/сут преднизона в/в или эквивалентную дозу внутрь) с последующим постепенным снижением до достижения дозы 10 мг/сут или менее. При развитии надпочечниковой недостаточности 3-й или 4-й степени тяжести препарат Бавенсио® следует временно отменить.
Сахарный диабет 1 типа. Препарат Бавенсио® может вызвать развитие сахарного диабета 1 типа, включая диабетический кетоацидоз. У пациентов следует контролировать появление гипергликемии или других симптомов сахарного диабета. При развитии сахарного диабета 1 типа следует назначить инсулин. У пациентов с гипергликемией ≥ 3-й степени тяжести следует временно прервать терапию препаратом Бавенсио® и назначить гипогликемические препараты. После достижения контроля гликемии на фоне применения заместительной терапии инсулином лечение препаратом Бавенсио® следует возобновить.
Иммуноопосредованный нефрит и нарушение функции почек
Препарат Бавенсио® может вызвать развитие иммуноопосредованного нефрита. У пациентов следует контролировать повышение концентрации креатинина в сыворотке крови до начала терапии и периодически в ходе лечения. При нефрите ≥ 2-й степени тяжести следует назначить кортикостероиды (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). При развитии нефрита 2-й или 3-й степени тяжести терапию препаратом Бавенсио® следует временно прекратить до разрешения нефрита до ≥ 1-й степени, а при развитии нефрита 4-й степени тяжести препарат Бавенсио® следует отменить.
Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции
Другие клинически значимые нежелательные реакции были зарегистрированы менее чем у 1% пациентов: миозит, недостаточность функции гипофиза, увеит, миастения gravis, миастенический синдром и синдром Гийена-Барре. При подозрении на другие нежелательные реакции следует провести полноценное обследование для подтверждения этиологии и исключения других причин. С учетом тяжести других нежелательной реакции препарат Бавенсио® следует отменить и назначить кортикостероиды. При уменьшении выраженности других нежелательных реакций до 1-й степени тяжести или менее после снижения дозы кортикостероидов следует возобновить терапию препаратом Бавенсио®. При развитии рецидивов других нежелательных реакций 3-й степени тяжести или развитии реакций 4-й степени тяжести препарат Бавенсио® следует полностью отменить.
Гепатотоксичность (препарат Бавенсио® в комбинации с акситинибом)
Гепатотоксичность с повышение АЛТ 3-й и 4-й степени тяжести и АСТ наблюдались чаще чем ожидалось у пациентов, получавших препарат Бавенсио® в комбинации с акситинибом, чем у пациентов получавших препарат Бавенсио®.
Необходимо чаще проверяться на наличие изменений функции печени и симптомов при применении препарата Бавенсио® в комбинации с акситинибом. Применение препарата Бавенсио® следует временно прекратить при гепатотоксичности 2-й степени и полностью отменить при гепатотоксичности 3-й или 4-й степени тяжести. При степени гепатотоксичности ≥ 2 следует назначить ГКС.
Пациенты, исключенные из клинических исследований
Пациенты, имеющие метастазы в ЦНС (активные или в анамнезе), аутоиммунные заболевания (активные или в анамнезе), другие злокачественные образования в течение предшествовавших 5 лет, трансплантацию органов, состояния, требующие терапевтической иммуносупрессии, или активные инфекции ВИЧ, гепатит В или С, исключались из исследования.
Содержание натрия
Лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Препарат Бавенсио® оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. На фоне применения препарата Бавенсио® была зарегистрирована утомляемость. Пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами, пока они не убедятся, что препарат Бавенсио® не вызывает нежелательной реакции.
Передозировка
У троих пациентов было зарегистрировано увеличение дозы препарата Бавенсио® на 5% и 10%. У пациентов отсутствовали симптомы, не требовалось лечения передозировки, и они продолжили терапию препаратом Бавенсио®.
В случае передозировки следует тщательно наблюдать за пациентами для выявления симптомов развития нежелательных реакций. Лечение направлено на устранение симптомов.
Лекарственное взаимодействие
Отдельных исследований взаимодействия авелумаба с другими лекарственными средствами не проводилось. Поскольку авелумаб выводится посредством катаболизма, фармакокинетическое взаимодействие с другими лекарственными препаратами не ожидается.
Условия хранения
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8° С в оригинальной упаковке. Не замораживать.
Срок годности
Срок годности - 3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия реализации
Препарат отпускают по рецепту.
Отзывы
Оставить отзыв