Инструкция по применению Филахромин 100 мг 120 шт. капсулы
Состав, форма выпуска и упаковка
Капсулы - 1 капс:
Активное вещество: Иматиниба мезилат в пересчете на иматиниб - 119,5, 100.
Вспомогательные вещества: Целлюлоза микрокристаллическая - 92. Кросповидон - 15. Кремния диоксид коллоидный - 1,5. Магния стеарат - 2.
Капсула: Состав корпуса капсулы: Титана диоксид 2%. Желатин до 100 %.
Состав крышечки капсулы: Индигокармин 0,3%. Титана диоксид 1%. Железа оксид желтый 1,7143%. Желатин до 100 %.
Аналоги импортного препарата Гливек, Филахромин, Иматиниб, Генфатиниб, Гистамель, Иглиб, Иматиб, Неопакс, Цитониб.
Описание лекарственной формы
Твердые желатиновые капсулы № 1, корпус белого цвета, крышечка темно-зеленого цвета.
Содержимое капсул - порошок или порошок с гранулами от белого до желтого с коричневатым оттенком цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство, протеинтирозинкиназы ингибитор.
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры иматиниба оценивались в диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировали в первые сутки, а также при достижении равновесных концентраций иматиниба в плазме крови на 7-е или 28-е сутки.
Всасывание
После приема внутрь биодоступность иматиниба составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) составляет 40-60%. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.
При приеме иматиниба с пищей с высоким содержанием жиров в сравнении с приемом натощак отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение максимальной концентрации иматиниба в плазме крови на (Сmax) 11%, AUC - на 7,4%) и замедление скорости всасывания (увеличение времени достижения максимальной концентрации иматиниба в плазме крови Сmax на 1,5 ч).
Распределение
Связывание с белками плазмы составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).
Метаболизм
Иматиниб метаболизируется главным образом в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в кровеносном русле. In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16 % от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы крови подобно таковому для иматиниба.
Выведение
После приема одной дозы иматиниб выводится из организма в течение 7 суток, преимущественно в виде метаболитов (68 % - кишечником и 13 % - почками). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20 % - кишечником и 5 % - почками). Период полувыведения иматиниба составляет около 18 часов.
При применении повторных доз иматиниба 1 раз в сутки фармакокинетические параметры не изменяются, а равновесная концентрация иматиниба превышает исходную в 1,5-2,5 раза.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг - 11,8 л/ч, однако эти различия не являются существенными и не требуют коррекции дозы иматиниба в зависимости от массы тела.
Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.
Изменения показателей клиренса и объема распределения иматиниба при одновременном применении с другими лекарственными средствами несущественны и не требуют коррекции дозы.
Пациенты пожилого и старшего возрастов
У пациентов старше 65 лет объем распределения иматиниба незначительно увеличивается (на 12%).
Дети
Как и у взрослых пациентов, у детей и подростков младше 18 лет происходит быстрое всасывание иматиниба после приема внутрь. AUC у пациентов данной группы в диапазоне доз 260 и 340 мг/м2 сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 и 600 мг соответственно. При сравнении значений AUC(0-24) на 1-е и 8-е сутки после повторного приема иматиниба в дозе 340 мг/м2 1 раз в сутки у детей и подростков отмечается возрастание величины этого показателя в 1,7 раза, свидетельствующее о кумуляции иматиниба.
На основе объединенного популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими заболеваниями (ХМЛ, Ph+ ОЛЛ и др.) было показано, что клиренс иматиниба прямо пропорционален площади поверхности тела. Другие демографические показатели (возраст, масса тела и индекс массы тела) не имеют клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтвердил, что экспозиция иматиниба у детей при применении в диапазоне доз 260 мг/м2 (не выше 400 мг) и 340 мг/м2 (не выше 600 мг) 1 раз в сутки сходна с таковой у взрослых пациентов, получавших иматиниб в дозах 400 мг или 600 мг 1 раз в сутки.
Пациенты с нарушениями функции печени
У пациентов с различной степенью нарушений функции печени средние значения AUC не увеличиваются.
Пациенты с нарушениями функции почек
При применении иматиниба у пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина > 30 мл/мин) отмечается увеличение экспозиции иматиниба в плазме крови в 1,5-2,0 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы крови, связывающихся с иматинибом). Поскольку иматиниб выводится почками в незначительной степени, клиренс свободного иматиниба одинаковый у здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Корреляции между экспозицией иматиниба и тяжестью нарушений функции почек не выявлено.
Фармакодинамика
Механизм действия
Иматиниб является низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы, который выраженно ингибирует активность BCR-ABL тирозинкиназы, а также тирозинкиназы некоторых рецепторов: KIT, рецептора роста стволовых клеток, кодирующегося KIT-протоонкогеном, рецепторов домена дискоитина (DDR1 и DDR2), рецептора колониестимулирующего фактора и тромбоцитарного фактора роста альфа и бета (PDGFR-α и PDGFR-β). Иматиниб также может ингибировать клеточные реакции, запускаемые активацией этих рецепторных тирозинкиназ.
Фармакодинамика
Иматиниб - ингибитор тирозинкиназы, который выраженно ингибирует BCR-ABL тирозинкиназу in vitro, в клеточных культурах, а также in vivo. Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, а также незрелых лейкозных клеток пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме хроническим миелоидным лейкозом (Ph+ ХМЛ) и острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). Ех vivo в периферической крови и костном мозге иматиниб селективно ингибирует ВСТ-АВГ,-положительные колонии клеток пациентов с ХМЛ. In vivo иматиниб демонстрирует противоопухолевую активность в режиме монотерапии у животных с BCR-ABL положительными опухолевыми клетками.
Иматиниб ингибирует рецепторные тирозинкиназы PDGF и фактора роста стволовых клеток, а также клеточные реакции, регулируемые этими факторами. In vitro иматиниб подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеток гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО), которые экспрессируют активирующую мутацию KIT. Определенную роль в патогенезе миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний (МДС/МПЗ), гиперэозинофильного синдрома (ГЭС)/хронического эозинофильного лейкоза (ХЭЛ), а также выбухающей дерматофибросаркомы играет конститутивная активация тирозинкиназы или тирозинкиназы гена ABL вследствие встраивания/слияния с различными родственными белками или конститутивной выработки PDGF. Кроме того, конститутивная активация KIT или PDGFR также играет роль в патогенезе системного мастоцитоза (СМ). Иматиниб ингибирует передачу сигнала и пролиферацию клеток, являющуюся результатом нарушения регуляции киназной активности PDGFR, KIT и ABL. При применении иматиниба у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО отмечается достоверное увеличение общей выживаемости и выживаемости без признаков заболевания.
Адъювантная терапия иматинибом у пациентов с ГИСО в течение 1 года снижает риск развития рецидивов на 89%, увеличивает выживаемость без признаков заболевания. Адъювантная терапия иматинибом у пациентов с ГИСО в течение З лет приводит к значительному увеличению общей выживаемости и выживаемости без признаков прогрессирования заболевания по сравнению с терапией в течение 1 года.
Показания к применению
Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме хронический миелоидный лейкоз (Ph+ ХМЛ) у детей и взрослых.
Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых.
Впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме острый лимфобластный лейкоз (Ph+ ОЛЛ) у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией.
Рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии.
Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов у взрослых пациентов.
Системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Кit мутации или неизвестным c-kit мутационным статусом.
Гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых пациентов с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGRF альфа-тирозинкиназой.
Неоперабельные и/или метастатические злокачественные ГИСО, позитивные по c-Кit (СD117), у взрослых пациентов.
Адъювантная терапия ГИСО, позитивных по c-Кit (СD117), у взрослых пациентов.
Неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к иматинибу или любому другому компоненту препарата.
Детский возраст (эффективность и безопасность не установлены):
до 1-го года у пациентов с Ph+ ОЛЛ;
до 2-х лет у пациентов с Ph+ ХМЛ;
до 18 лет по остальным показаниям.
Беременность и период грудного вскармливания.
С осторожностью:
Следует с осторожностью применять препарат Филахромин®:
у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени;
у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени;
у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности;
при проведении регулярной процедуры гемодиализа;
при одновременном применении с лекарственными средствами, ингибирующими изофермент СYРЗА4, сильными индукторами изофермента СYР3А4, лекарственными средствами, являющимися субстратами изофермента СYРЗА4;
при одновременном применении с парацетамолом, варфарином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Беременность и лактация
Контрацепция
Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать надежные методы контрацепции во время терапии препаратом Филахромин®. Надежными являются такие методы контроля рождаемости, при правильном и постоянном использовании которых частота возникновения беременности не превышает 1% в год.
Беременность
Применение препарата Филахромин® во время беременности противопоказано.
В исследованиях у животных отмечена репродуктивная токсичность иматиниба. Данные о применении иматиниба во время беременности отсутствуют. Имеются сообщения о случаях самопроизвольного прерывания беременности и врожденных пороках развития у детей пациенток, принимавших иматиниб во время беременности.
Грудное вскармливание
Как иматиниб, так и его активный метаболит могут выделяться с молоком человека. Отношение концентрации в молоке к концентрации в плазме крови для иматиниба и его метаболита составило 0,5 и 0,9 соответственно, что свидетельствует о большей концентрации метаболита в грудном молоке. Принимая во внимание суммированное количество метаболита и неизмененного иматиниба, а также учитывая максимальное суточное потребление молока грудным младенцем, ожидается, что полученная с молоком доза иматиниба будет низкой (около 10% от терапевтической дозы). Однако в связи с отсутствием данных во время терапии препаратом Филахромин® пациенткам следует отказаться от грудного вскармливания.
Влияние на фертильность
Исследований влияния иматиниба на фертильность и сперматогенез у мужчин не проводилось. Пациентам мужского пола, получающим иматиниб, по данному вопросу следует обратиться за консультацией к лечащему врачу.
Побочные действия
Профиль безопасности иматиниба хорошо изучен. Большинство пациентов при применении препарата могут испытывать те или иные нежелательные явления (НЯ).
Наиболее частыми НЯ (> 10 %), связанными с приемом препарата, являются: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь, слабость, боль в животе. Часто отмечаются периферические отеки преимущественно в периорбитальной области и отеки нижних конечностей. В основном эти НЯ легкие или умеренно выраженные.
Типы нежелательных явлений и частота их развития схожи при приеме иматиниба взрослыми и детьми с лейкозами.
Миелосупрессия, НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), отеки и сыпь могут возникать при применении иматиниба как по показанию ХМЛ, так и по поводу злокачественных ГИСО. Однако миелосупрессия чаще развивается у пациентов с ХМЛ, а у пациентов со злокачественными ГИСО чаще возникают желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения.
Другие нарушения со стороны ЖКТ, такие как обструкция ЖКТ, перфорация и изъязвление, чаще возникают при ГИСО. Другими серьезными НЯ при применении иматиниба могут быть гепатотоксичность, острая почечная недостаточность, гипофосфатемия, нарушения со стороны дыхательной системы, синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей. Возможна коррекция дозы иматиниба в зависимости от степени выраженности НЯ, вплоть до отмены препарата.
Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов. Частота возникновения нежелательных реакций оценивается следующим образом: возникающие «очень часто» — > 10%, «часто» — > 1 % и < 10%, «нечасто» — > 0,1 % и < 1%, «редко» — > 0,01 % и < 0,1%, «очень редко» — < 0,01%, включая отдельные сообщения, «частота неизвестна».
Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - простой герпес, опоясывающий герпес, пневмония1, инфекции верхних дыхательных путей, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис; редко - микоз; частота неизвестна - реактивация вирауса гепатита В.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко - синдром лизиса опухоли.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто - тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия; редко - гемолитическая анемия.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия; нечасто - гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гипонатриемия, гиперкальциемия, гипергликемия; редко - гиперкалиемия, гипомагниемия.
Нарушения психики: часто - бессонница; нечасто - депрессия, тревога, снижение либидо; редко - спутанность сознания.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль2; часто - головокружение, нарушение вкуса, парестезии, гипестезия; нечасто - мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушение памяти, ишиас, синдром "беспокойных" ног, тремор, геморрагический инсульт, отек мозга; редко - повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.
Нарушения со стороны органа зрения: часто - отек век, конъюнктивит, повышение слезоотделения, конъюнктивальные кровоизлияния, нечеткость (затуманенность) зрения, синдром "сухого глаза"; нечасто - раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, макулярный отек, кровоизлияния в склеру глаза, ретинальные кровоизлияния, блефарит; редко - катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва, кровоизлияния в стекловидное тело.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах, вертиго, снижение слуха.
Нарушения со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения, хроническая сердечная недостаточность3, отек легких, тахикардия; редко - аритмия, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, перикардит, тампонада сердца.
Нарушения со стороны сосудов: часто - "приливы"4, кровоизлияния4; нечасто - артериальная гипертензия, гематома, субдуральная гематома, похолодание конечностей, синдром Рейно, тромбоз/эмболия; редко - повышение артериального давления; очень редко - анафилактический шок.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - носовое кровотечение, одышка, кашель; нечасто - плевральный выпот5, боли в глотке или гортани, фарингит, острая дыхательная недостаточность10, интерстициальная пневмония; редко - плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочное кровоизлияние.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боль в животе6; часто - вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит; нечасто - изъязвление слизистой оболочки полости рта, стоматит, отрыжка, желудочно-кишечное кровотечение7, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит, кровотечения из опухоли ГИСО, некроз опухоли ГИСО, перфорация ЖКТ11; редко - колит, , паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление кишечника, дивертикулит, сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE- синдром).
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности "печеночных" ферментов; нечасто - желтуха, гепатит, гипербилирубинемия; редко - печеночная недостаточность9, некроз печени9.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - периорбитальные отеки, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто - отечность лица, кожный зуд, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто - пустулезная сыпь, петехии, повышенное потоотделение, крапивница, экхимоз, предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, пурпура, фолликулит, псориаз, буллезная сыпь, ладонно-подошвенная эритродизестезия; редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), ангионевротический отек, изменение цвета ногтей, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема, лихеноидный кератоз, красный плоский лишай; очень редко - токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна - лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - мышечные спазмы и судороги, костно-мышечная боль, включая миалгию, артралгию, боль в костях8; часто - припухание суставов; нечасто - скованность мышц и суставов; редко - мышечная слабость, артрит, аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз/миопатия; частота неизвестна - замедление роста у детей.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - боль в области почек, частое мочеиспускание, гематурия, острая почечная недостаточность.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - гинекомастия, увеличение молочных желез, боль в сосках, отек мошонки, эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла; очень редко - кровотечение из кисты желтого тела/яичника.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела; часто - слабость, повышение температуры тела, озноб, дрожь, анасарка, снижение массы тела; нечасто - общее недомогание, боль в груди.
Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы и концентрации креатинина в сыворотке крови; редко - повышение активности амилазы в плазме крови.
1 Пневмония наиболее часто отмечается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.
2 Головная боль наиболее часто отмечается у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.
3 Нежелательные явления со стороны сердца, включая хроническую сердечную недостаточность, чаще отмечаются у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе.
4 "Приливы" наиболее часто отмечаются у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО; кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечаются у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.
5 Плевральный выпот чаще отмечается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе.
6/7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечаются у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.
8 Мышечно-скелетные боли, включая миалгию, артралгию, боль в костях, чаще отмечаются у пациентов с ХМЛ по сравнению с пациентами с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.
9 Имеются данные об отдельных случаях развития печеночной недостаточности и некроза печени при применении иматиниба.
10 Имеются данные о случаях развития выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями при применении иматиниба.
11 Имеются данные о случаях развития перфораций ЖКТ с летальным исходом при применении иматиниба.
Описание отдельных нежелательных реакций
Угнетение кроветворения
Частота угнетения кроветворения и степень его выраженности максимальны в случае применения иматиниба в высоких дозах и зависят от стадии ХМЛ. В целом угнетение кроветворения на фоне применения иматиниба у пациентов с ХМЛ обратимо и в большинстве случаев не требует отмены терапии или уменьшения дозы иматиниба. Отмена терапии иматинибом требуется в небольшом числе случаев. Также отмечаются такие явления, как панцитопения, лимфопения и угнетение кроветворения.
Кровоизлияние/кровотечение
Наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями являются кровотечения из ЖКТ. Чаще всего они возникают у пациентов с поздними стадиями ХМЛ и у пациентов со злокачественными ГИСО, у которых они могут быть следствием основного заболевания (кровотечение из опухоли, обусловленное ее некрозом). Имеются отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром). У пациентов с ХМЛ, у которых угнетение кроветворения отмечалось до начала лечения, в ходе лечения нередко также могут отмечаться кровоизлияния в ЦНС или ЖКТ. У пациентов с лейкозами с острым развитием заболевания нередко могут возникать кровотечения/кровоизлияния, обусловленные тромбоцитопенией или тромбоцитопатией.
Отеки и задержка жидкости
Отеки являются частыми нежелательными реакциями иматиниба. Частота возникновения отеков у пациентов, получающих иматиниб по всем показаниям, составляет более 50%. Частота и степень выраженности отеков зависит от дозы и коррелирует с концентрацией иматиниба в плазме крови. Чаще всего возникают периорбитальные отеки, с несколько меньшей частотой - отеки нижних конечностей. Специфического лечения обычно не требуется. Сочетанные нежелательные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них могут быть квалифицированы как «задержка жидкости» и в некоторых случаях достигать степени серьезных (в том числе жизнеугрожающих).
У пациентов с отеками и задержкой жидкости сердечная недостаточность отмечается редко. У пациентов с поздними стадиями ХМЛ частота развития сердечной недостаточности выше, чем у пациентов других категорий, что можно объяснить их ослабленным состоянием в целом. Та же тенденция наблюдается в отношении почечной недостаточности у пациентов с отеками и задержкой жидкости.
Большинство пациентов с отеками и задержкой жидкости являются лицами пожилого возраста (> 65 лет).
Сыпь и тяжелые кожные нежелательные реакции
У пациентов, получающих иматиниб, может отмечаться генерализованная эритематозная, пятнисто-папулезная и зудящая сыпь, которая может разрешаться самостоятельно, несмотря на продолжение терапии иматинибом, а также зуд, не сопровождающийся сыпью; в ряде случаев может присутствовать эритродермия.
Сыпь отмечается примерно у трети всех пациентов, получающих иматиниб по всем показаниям. Часто сыпь сопровождается зудом и, как правило, проявляется в виде эритематозных, пятнисто-папулезных или эксфолиативных поражений на предплечье, туловище или лице или в виде генерализованной сыпи с системными проявлениями. В большинстве случаев при возникновении сыпи выраженность ее незначительна, лечения не требуется. Однако, в более редких тяжелых случаях, например, при синдроме Стивенса-Джонсона, мультиформной эритеме или лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) может потребоваться временная или полная отмена терапии иматинибом. Как правило, выраженность сыпи уменьшается после применения антигистаминных лекарственных средств и глюкокортикостероидов для местного применения. В некоторых случаях может возникнуть необходимость системной терапии глюкокортикостероидами.
Гепатотоксичность
Применение иматиниба может оказывать токсическое действие на печень. Нарушения биохимических показателей функции печени, как правило, заключаются в незначительном повышении активности аминотрансфераз и повышении концентрации билирубина в плазме крови. Токсическое действие на печень обычно проявляется в течение первых двух месяцев лечения, однако в ряде случаев оно может проявляться и спустя 6-12 месяцев после начала лечения. Как правило, после отмены иматиниба биохимические показатели функции печени нормализуются в течение 1-4 недель.
Имеются сообщения о случаях развития цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях сопровождавшихся летальным исходом.
Гипофосфатемия
При применении иматиниба по всем показаниям отмечается сравнительно частое уменьшение содержания фосфатов в плазме крови и развитие гипофосфатемии (вплоть до III и IV степени тяжести), однако причины и клиническая значимость данных явлений не установлена. Отмечается, что иматиниб ингибирует дифференцировку моноцитов в остеокласты у человека, что сопровождается уменьшением резорбтивной способности данных клеток. В остеокластах в присутствии иматиниба отмечено дозозависимое уменьшение количества лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа (receptor activator for nuclear factor Карра В, RANК-L). Продолжительное ингибирование остеокластической активности по принципу отрицательной обратной связи может привести к увеличению концентрации паратгормона. Клиническая значимость указанных результатов, выявленных в доклинических исследованиях, остается неясной, связь с возникновением НЯ со стороны скелета, таких как переломы костей, не выявлена.
Непроходимость, перфорация или язва желудка или кишечника
У пациентов, получающих иматиниб, может отмечаться изъязвление ЖКТ, которое в отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего действия иматиниба. Геморрагический некроз опухоли, а также непроходимость и перфорация ЖКТ чаще возникают у пациентов со злокачественными ГИСО. В случае метастазирующих ГИСО некроз опухоли может возникать на фоне опухолевого ответа, что в редких случаях ведет к перфорации. Непроходимость ЖКТ чаще всего возникает у пациентов со злокачественными ГИСО, у которых ее причиной могут служить метастазы или спаечный процесс в брюшной полости, возникшие в результате ранее проведенной операции на ЖКТ (в случае применения иматиниба в качестве средства адъювантной терапии).
Синдром лизиса опухоли
Причинно-следственная связь развития синдрома лизиса опухоли и применения иматиниба не может быть исключена, однако в некоторых случаях результаты исследований искажались применением одновременной медикаментозной терапии и другими независимыми факторами роста.
Задержка роста у детей
Может отмечаться влияние иматиниба на рост при применении у детей, особенно в препубертатном периоде. Причинно-следственная связь этого явления с лечением иматинибом не может быть исключена, несмотря на ограниченность данных в некоторых случаях задержки роста у детей с ХМЛ на фоне лечения иматинибом.
Нежелательные реакции со стороны дыхательной системы тяжелой степени тяжести
НЯ тяжелой степени тяжести (иногда сопровождающиеся летальным исходом) отмечаются на фоне приема иматиниба: острая дыхательная недостаточность, легочная гипертензия, интерстициальная болезнь легких и фиброз легких. Сопутствующая патология сердечно-сосудистой или дыхательной систем может усугублять тяжесть НЯ.
Данные лабораторных тестов
Гематологические явления
У пациентов с ХМЛ отмечается развитие цитопении, в особенности, нейтропении и тромбоцитопении с немного более высокой частотой развития при применении иматиниба в дозах ≥750 мг. Возникновение цитопении имеет четкую зависимость от стадии заболевания: частота случаев развития нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов < 1 х 109/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов < 50 х 109/л) III или IV степени тяжести в 4-6 раз выше в фазе бластного криза и фазе акселерации по сравнению с таковой у пациентов с ХМЛ в хронической фазе. У пациентов с вновь диагностированным ХМЛ в хронической фазе может отмечаться развитие нейтропении IV степени тяжести (абсолютное количество нейтрофилов < 0,5 х 109/л) и тромбоцитопении IV степени тяжести (количество тромбоцитов < 10 х 109/л). Средняя продолжительность эпизодов нейтропении и тромбоцитопении составляет от 2 до З недель и от З до 4 недель соответственно. Как правило, данные явления успешно корректируются уменьшением дозы или временной отменой терапии иматинибом, в редких случаях приводя к полной отмене иматиниба, Наиболее часто встречающимися проявлениями гематологической токсичности III и IV степени тяжести у детей с ХМЛ являются цитотоксичность, включая нейтропению, тромбоцитопению и анемию, которые наиболее часто развиваются в первые несколько месяцев терапии иматинибом.
У пациентов с нерезектабельными или метастатическими злокачественными ГИСО может отмечаться анемия III и IV степени тяжести, что может быть связано с желудочнокишечными или внутриопухолевыми кровотечениями. Также могут отмечаться нейтропения III и IV степени тяжести и тромбоцитопения III степени тяжести. У пациентов данной категории тромбоцитопении IV степени не отмечалось. Снижение количества лейкоцитов и нейтрофилов отмечается, как правило, в первые 6 недель терапии; в последующем данные показатели остаются стабильными.
Биохимические показатели
Может отмечаться увеличение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы III и IV степени тяжести и концентрации билирубина тяжелой степени тяжести, которые успешно корректируются уменьшением дозы или временной отменой терапии (средняя продолжительность данных эпизодов составляет 1 неделю). Зарегистрированы также случаи цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом.
Взаимодействие с лекарственными средствами
При одновременном применении препарата Филахромин® с лекарственными средствами, ингибирующими изофермент СYРЗА4 цитохрома Р450, например ингибиторами протеазы (индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир), противогрибковыми препаратами группы азолов (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол), некоторыми антибиотиками-макролидами (эритромицин, кларитромицин, телитромицин), возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови. Необходима осторожность при одновременном применении препарата Филахромин® с лекарственными средствами ингибиторами изоферментов СYРЗА4.
Одновременное применение лекарственных средств, являющихся индукторами изофермента СYРЗА4 (например, дексаметазона, рифампицина, противоэпилептических лекарственных средств: карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фенобарбитала, фосфенитоина, примидона, или препаратов зверобоя продырявленного), может привести к ускорению метаболизма иматиниба и, как следствие, уменьшению его концентрации в плазме крови и неэффективности терапии. Следует избегать одновременного применения иматиниба и сильных индукторов изофермента СYРЗА4.
При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Сmах и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования изофермента СYРЗА4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Филахромин® и лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента СУРЗА4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин). Иматиниб может увеличивать концентрации в плазме крови других лекарственных средств, метаболизирующихся изоферментом СYРЗА4 (триазоло-бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. статины).
Иматиниб in vitro также ингибирует изоферменты СYР2С9 и СYР2С19.
При одновременном применении иматиниба с варфарином наблюдается увеличение протромбинового времени. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и в конце терапии иматинибом, а также при изменении режима дозирования иматиниба. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть вопрос о применении низкомолекулярных гепаринов.
У пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную гормональную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его концентрации в плазме крови при одновременном применении с иматинибом.
Недостаточно изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и лекарственных средств для химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и химиотерапевтических лекарственных средств в связи с возможным увеличением риска развития лекарственных осложнений, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия и др.
Имеются сообщения о случаях развития поражения печени при одновременном применении иматиниба и аспарагиназы.
При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими лекарственными средствами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печеночной токсичности в виде увеличения активности «печеночных» трансаминаз и гипербилирубинемии. При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени.
In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует изофермент CYP3А4. При применении иматиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки вместе с метопрололом, субстратом изофермента CYP2D6, отмечается умеренное замедление метаболизма метопролола, сопровождающееся увеличением Сmах и AUC приблизительно на 21%. Учитывая умеренное усиление эффектов лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например, метопролола), при их одновременном применении с иматинибом, коррекции режима дозирования не требуется.
In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию ацетаминофена/парацетамола (константа ингибирования-Ki 58,5 мкм). Однако применение иматиниба (в дозе 400 мг в сутки в течение 8 суток) с ацетаминофеном/парацетамолом (однократный прием 1000 мг на 8-е сутки) у пациентов с ХМЛ не приводит к изменению фармакокинетики ацетаминофена/парацетамола. Фармакокинетика иматиниба не изменяется при однократном приеме ацетаминофена/парацетамола. Сведения о фармакокинетике или безопасности одновременного применения иматиниба в дозах > 400 мг/сутки с ацетаминофеном/парацетамолом или длительного одновременного применения ацетаминофена]парацетамола и иматиниба отсутствуют.
Способ применения и дозы
Филахромин® следует принимать внутрь, во время приема пищи, запивая полным стаканом воды, чтобы снизить риск развития желудочно-кишечных расстройств.
Пациентам, не имеющим возможности проглотить капсулу целиком, например детям, препарат Филахромин® ожно принимать в разведенном виде; содержимое капсул разводят водой или яблочным соком.
Дозы 400 и 600 мг в сутки следует принимать в 1 прием, суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема - по 400 мг утром и вечером.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
Следует проводить рутинный контроль ответа на терапию у пациентов с Ph+ хроническим миелоидным лейкозом как во время применения препарата, так и в случае изменения терапии, с целью выявления субоптимального ответа на лечение, потери ответа, недостаточной приверженности пациента к лечению (комплаентности) или возможного лекарственного взаимодействия. Коррекцию терапии следует проводить, основываясь на результатах мониторинга.
При ХМЛ рекомендуемая доза препарата Филахромин® зависит от фазы заболевания.
В хроническую фазу ХМЛ доза для взрослых составляет 400 мг в сутки; в фазу акселерации и при бластном кризе - 600 мг в сутки. Препарат следует принимать 1 раз в сутки.
При отсутствии выраженных нежелательных реакций и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы:
с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания;
с 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе.
Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после З месяцев терапии, цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.
Расчет режима дозирования у детей старше 2-х лет основывается на площади поверхности тела (мг/м2).
Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м2. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема - утром и вечером.
При Ph+ ОЛЛ рекомендуемая доза препарата Филахромин® составляет 600 мг/сутки.
Расчет режима дозирования у детей старше 1 года основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м2. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата рекомендуется принимать одномоментно.
У взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным Ph+ ОЛЛ рекомендованная доза составляет 600 мг/сутки.
При миелодиспластичеких/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза препарата Филахромин® составляет 400/сутки.
При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c-Кit мутации рекомендуемая доза препарата Филахромин® составляет 400/сутки.
При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400/сутки. При наличии аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназы, образующейся в результате слияния генов Fip likel и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных нежелательных реакций возможно повышение дозы до 400 мг/сутки.
При гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе у взрослых пациентов рекомендуемая доза препарата Филахромин® составляет 400 мг/сутки. У пациентов с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FlP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных нежелательных реакций возможно повышение дозы до 400 мг/сутки. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
При неоперабельных и/или метастатических злокачественных ГИСО рекомендуемая доза препарата Филахромин® составляет 400 мг/сутки. При отсутствии нежелательных реакций и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы препарата Филахромин® с 400 мг до 600 мг или до 800 мг.
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Филахромин® следует прекратить.
При применении препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов с ГИСО рекомендуемая доза составляет 400 мг/сутки. Минимальная продолжительность лечения составляет 3 года. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена.
При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза препарата Филахромин® составляет 800 мг/сутки.
Пациенты с нарушениями функции печени
Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, у пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести препарат Филахромин® следует применять в минимальной суточной дозе 400 мг. При развитии нежелательных токсических реакций дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести.
Пациенты с нарушениями функции почек
Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с нарушениями функции почек или у пациентов, которым требуется систематическое проведение гемодиализа, лечение препаратом Филахромин® следует начинать с минимальной эффективной дозы - 400 мг 1 раз в сутки, соблюдая осторожность.
При непереносимости иматиниба начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности - увеличена.
Пациенты пожилого и старшего возрастов
У пациентов пожилого и старшего возрастов не требуется коррекции режима дозирования препарата.
Коррекция режима дозирования при развитии негематологических нежелательных реакций препарата
При развитии любой серьезной негематологической нежелательной реакции, связанной с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения состояния. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшейся нежелательной реакции.
При увеличении концентрации билирубина и активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови в 3 и 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) соответственно лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5 х ВГН и активности «печеночных» трансаминаз до значения менее 2,5 х ВГН.
Терапию препаратом Филахромин® возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки; у детей — с 340 до 260 мг/м2 в сутки.
Коррекция режима дозирования при развитии серьезных нежелательных реакций со стороны системы кроветворения (тромбоцитопения, нейтропения тяжелой степени)
При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы в зависимости от степени выраженности этих нежелательных реакций.
Передозировка
Опыт применения иматиниба в дозах, превышающих терапевтические, ограничен. В клинической практике отмечались случаи передозировки иматиниба. В целом исход случаев передозировки был благоприятным (отмечалось улучшение состояния пациентов).
Антидот к иматинибу неизвестен. При передозировке рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия.
Передозировка у взрослых
При приеме иматиниба в дозе 1200-1600 мг в течение 1-10 суток наблюдались тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отеки, припухлость в основном лица, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.
При приеме иматиниба в дозе 1800-3200 мг (наибольшая доза составляла 3200 мг в сутки в течение 6-ти суток) отмечались слабость, миалгия, повышение концентраций креатинфосфокиназы и билирубина в плазме крови, желудочно-кишечная боль.
При применении иматиниба в дозе 6400 мг однократно у пациента развились тошнота, рвота, боль в животе, гипертермия, отек лица, снижение числа нейтрофилов и повышение активности трансаминаз печени.
При приеме иматиниба в дозе 8-10 мг однократно отмечались рвота и желудочнокишечная боль.
Передозировка у детей и подростков
При приеме иматиниба в дозе 400 мг однократно у 3-х летнего ребенка отмечались рвота, диарея и анорексия. В другом случае при приеме иматиниба в дозе 980 мг однократно у ребенка в возрасте 3-х лет наблюдались диарея и снижение числа лейкоцитов.
Меры предосторожности и особые указания
Лечение препаратом Филахромин® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми лекарственными средствами.
При обращении с препаратом Филахромин® следует избегать попадания его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка иматиниба. После растворения содержимого капсулы следует немедленно вымыть руки.
Дети и подростки
Опыт лечения иматинибом детей с ХМЛ младше 2-х лет ограничен, опыт применения иматиниба у детей с ОЛЛ младше одного года ограничен, опыт применения иматиниба по другим показаниям ограничен у пациентов младше 18 лет. Долгосрочные эффекты длительного воздействия иматиниба на рост у детей неизвестны, но так как имеются сообщения о случаях задержки роста, рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, получающих препарат Филахромин.
Задержка жидкости
В связи с тем, что при применении иматиниба в 1-2% случаев отмечается выраженная задержка жидкости, рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. В случае неожиданного быстрого увеличения массы тела следует провести обследование пациента и при необходимости временно прекратить терапию препаратом Филахромин® и/или начать применение диуретиков. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы. В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом. Имеется сообщение о смерти пациента с бластным кризом и комплексной симптоматикой: плевральным выпотом, застойной сердечной и почечной недостаточностью, при применении иматиниба.
Контроль лабораторных показателей
При применении иматиниба отмечается развитие нейтропении или тромбоцитопении, однако эти явления имеют четкую связь со стадией заболевания, частота их возникновения у пациентов с ХМЛ в фазе бластного криза или фазе акселерации выше, чем у пациентов с ХМЛ в хронической фазе. Возможно возникновение необходимости во временном приостановлении терапии или уменьшении дозы препарата Филахромино.
Функция печени
При применении препарата Филахромин® рекомендуется регулярно проводить клинические анализы крови и осуществлять контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).
Нарушения функции почек
Иматиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительной степени. Клиренс креатинина снижается с возрастом, при этом возраст не имеет значимого влияния на фармакокинетические показатели иматиниба. У пациентов с нарушениями функции почек экспозиция иматиниба в плазме крови выше по сравнению с пациентами без таковых нарушений, что возможно связано с увеличением концентрации кислых альфгликопротеинов (основных белков плазмы крови, связывающихся с иматинибом). Не отмечено корреляции экспозиции иматиниба и степени нарушений функции почек у пациентов с нарушениями функции почек от легкой (клиренс креатинина 40-59 мл/мин) до тяжелой (клиренс креатинина < 20 мл/мин) степени тяжести. Тем не менее, при непереносимости у пациентов данной категории начальную дозу иматиниба следует снизить.
Гипотиреоз
Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения иматиниба у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона у данной категории пациентов.
Пациенты заболеваниями сердечно-сосудистой системы и почечной недостаточностью
Следует обеспечить тщательное наблюдение пациентов с заболеваниями сердечнососудистой системы, факторами риска развития сердечной недостаточности, а также пациентов с почечной недостаточностью в анамнезе. При выявлении признаков или симптомов, указывающих на данные состояния, следует провести оценку состояния пациента и начать соответствующее лечение. У пациентов с синдромом гиперэозинофилии и эозинофильной инфильтрацией миокарда в начале терапии иматинибом могут отмечаться развитие кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности (связанные с дегрануляцией эозинофилов), которые купируются после добавления к терапии системных глюкокортикостероидов, а также мероприятиями, направленными на поддержание кровообращения, и временной отменой препарата Филахромин®.
У пациентов с МДС/МПЗ и высоким количеством эозинофилов следует проводить электрокардиографическое исследование и определять концентрацию кардиоспецифичного тропонина в плазме крови. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных глюкокортикостероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом.
Кровотечения из органов ЖКТ
У пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО могут отмечаться кровотечения различной локализации, желудочно-кишечные кровотечения и кровотечения из опухолевых очагов. Могут наблюдаться кровотечения как из органов брюшной полости, так и печени в зависимости от локализации опухолевых очагов. Кроме того, имеются отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром), редкой причине желудочно-кишечного кровотечения, зарегистрированных у пациентов с ХМЛ и ОЛЛ и другими заболеваниями.
Необходимо контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными ГИСО (боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения, запор и др.) в начале и на всем протяжении терапии иматинибом. В случае необходимости следует рассмотреть возможность отмены терапии иматинибом.
Синдром лизиса опухоли
Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед применением препарата Филахромин® следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышение концентрации мочевой кислоты.
Реактивация вируса гепатита В
У пациентов, являющихся носителями вируса гепатита В, возможна реактивация данного вируса после терапии препаратами ингибиторами BCR-ABL тирозинкиназы, такими как иматиниб. В некоторых случаях при применении лекарственных средств данного класса отмечено развитие острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, приводящих к трансплантации печени или летальному исходу.
Перед началом терапии препаратом Филахромин® всех пациентов следует обследовать на наличие вируса гепатита В. Следует также провести обследование пациентов, получающих терапию иматинибом в настоящее время, на наличие инфицирования вирусом гепатита В с целью выявления носителей данного возбудителя. При получении положительного результата серологического тестирования (в т.ч. при активном инфекционном процессе) следует провести консультацию пациента у гепатолога и специалиста по лечению вирусного гепатита В, как и в случае перед началом терапии иматинибом, так и пациентов, получающих терапию иматинибом в настоящее время. Состояние пациента, являющегося носителем вируса гепатита В, при необходимости лечения иматинибом следует тщательно контролировать на предмет развития признаков и симптомов активного инфекционного процесса как во время терапии иматинибом, так и в течение нескольких месяцев после ее окончания.
Некоторые нежелательные реакции иматиниба, такие как головокружение и нечеткость (затуманивание) зрения, могут отрицательно влиять на способность управлять транспортными средствами и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этим пациентам, получающим препарат Филахромин®, следует проявлять повышенное внимание и осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении потенциально опасных видов деятельности. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Хранить при температуре не выше 25 °С
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Состав, форма выпуска и упаковка
Капсулы - 1 капс:
Активное вещество: Иматиниба мезилат в пересчете на иматиниб - 119,5, 100.
Вспомогательные вещества: Целлюлоза микрокристаллическая - 92. Кросповидон - 15. Кремния диоксид коллоидный - 1,5. Магния стеарат - 2.
Капсула: Состав корпуса капсулы: Титана диоксид 2%. Желатин до 100 %.
Состав крышечки капсулы: Индигокармин 0,3%. Титана диоксид 1%. Железа оксид желтый 1,7143%. Желатин до 100 %.
Аналоги импортного препарата Гливек, Филахромин, Иматиниб, Генфатиниб, Гистамель, Иглиб, Иматиб, Неопакс, Цитониб.
Описание лекарственной формы
Твердые желатиновые капсулы № 1, корпус белого цвета, крышечка темно-зеленого цвета.
Содержимое капсул - порошок или порошок с гранулами от белого до желтого с коричневатым оттенком цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство, протеинтирозинкиназы ингибитор.
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры иматиниба оценивались в диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировали в первые сутки, а также при достижении равновесных концентраций иматиниба в плазме крови на 7-е или 28-е сутки.
Всасывание
После приема внутрь биодоступность иматиниба составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) составляет 40-60%. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.
При приеме иматиниба с пищей с высоким содержанием жиров в сравнении с приемом натощак отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение максимальной концентрации иматиниба в плазме крови на (Сmax) 11%, AUC - на 7,4%) и замедление скорости всасывания (увеличение времени достижения максимальной концентрации иматиниба в плазме крови Сmax на 1,5 ч).
Распределение
Связывание с белками плазмы составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).
Метаболизм
Иматиниб метаболизируется главным образом в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в кровеносном русле. In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16 % от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы крови подобно таковому для иматиниба.
Выведение
После приема одной дозы иматиниб выводится из организма в течение 7 суток, преимущественно в виде метаболитов (68 % - кишечником и 13 % - почками). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20 % - кишечником и 5 % - почками). Период полувыведения иматиниба составляет около 18 часов.
При применении повторных доз иматиниба 1 раз в сутки фармакокинетические параметры не изменяются, а равновесная концентрация иматиниба превышает исходную в 1,5-2,5 раза.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг - 11,8 л/ч, однако эти различия не являются существенными и не требуют коррекции дозы иматиниба в зависимости от массы тела.
Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.
Изменения показателей клиренса и объема распределения иматиниба при одновременном применении с другими лекарственными средствами несущественны и не требуют коррекции дозы.
Пациенты пожилого и старшего возрастов
У пациентов старше 65 лет объем распределения иматиниба незначительно увеличивается (на 12%).
Дети
Как и у взрослых пациентов, у детей и подростков младше 18 лет происходит быстрое всасывание иматиниба после приема внутрь. AUC у пациентов данной группы в диапазоне доз 260 и 340 мг/м2 сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 и 600 мг соответственно. При сравнении значений AUC(0-24) на 1-е и 8-е сутки после повторного приема иматиниба в дозе 340 мг/м2 1 раз в сутки у детей и подростков отмечается возрастание величины этого показателя в 1,7 раза, свидетельствующее о кумуляции иматиниба.
На основе объединенного популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими заболеваниями (ХМЛ, Ph+ ОЛЛ и др.) было показано, что клиренс иматиниба прямо пропорционален площади поверхности тела. Другие демографические показатели (возраст, масса тела и индекс массы тела) не имеют клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтвердил, что экспозиция иматиниба у детей при применении в диапазоне доз 260 мг/м2 (не выше 400 мг) и 340 мг/м2 (не выше 600 мг) 1 раз в сутки сходна с таковой у взрослых пациентов, получавших иматиниб в дозах 400 мг или 600 мг 1 раз в сутки.
Пациенты с нарушениями функции печени
У пациентов с различной степенью нарушений функции печени средние значения AUC не увеличиваются.
Пациенты с нарушениями функции почек
При применении иматиниба у пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина > 30 мл/мин) отмечается увеличение экспозиции иматиниба в плазме крови в 1,5-2,0 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы крови, связывающихся с иматинибом). Поскольку иматиниб выводится почками в незначительной степени, клиренс свободного иматиниба одинаковый у здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Корреляции между экспозицией иматиниба и тяжестью нарушений функции почек не выявлено.
Фармакодинамика
Механизм действия
Иматиниб является низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы, который выраженно ингибирует активность BCR-ABL тирозинкиназы, а также тирозинкиназы некоторых рецепторов: KIT, рецептора роста стволовых клеток, кодирующегося KIT-протоонкогеном, рецепторов домена дискоитина (DDR1 и DDR2), рецептора колониестимулирующего фактора и тромбоцитарного фактора роста альфа и бета (PDGFR-α и PDGFR-β). Иматиниб также может ингибировать клеточные реакции, запускаемые активацией этих рецепторных тирозинкиназ.
Фармакодинамика
Иматиниб - ингибитор тирозинкиназы, который выраженно ингибирует BCR-ABL тирозинкиназу in vitro, в клеточных культурах, а также in vivo. Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, а также незрелых лейкозных клеток пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме хроническим миелоидным лейкозом (Ph+ ХМЛ) и острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). Ех vivo в периферической крови и костном мозге иматиниб селективно ингибирует ВСТ-АВГ,-положительные колонии клеток пациентов с ХМЛ. In vivo иматиниб демонстрирует противоопухолевую активность в режиме монотерапии у животных с BCR-ABL положительными опухолевыми клетками.
Иматиниб ингибирует рецепторные тирозинкиназы PDGF и фактора роста стволовых клеток, а также клеточные реакции, регулируемые этими факторами. In vitro иматиниб подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеток гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО), которые экспрессируют активирующую мутацию KIT. Определенную роль в патогенезе миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний (МДС/МПЗ), гиперэозинофильного синдрома (ГЭС)/хронического эозинофильного лейкоза (ХЭЛ), а также выбухающей дерматофибросаркомы играет конститутивная активация тирозинкиназы или тирозинкиназы гена ABL вследствие встраивания/слияния с различными родственными белками или конститутивной выработки PDGF. Кроме того, конститутивная активация KIT или PDGFR также играет роль в патогенезе системного мастоцитоза (СМ). Иматиниб ингибирует передачу сигнала и пролиферацию клеток, являющуюся результатом нарушения регуляции киназной активности PDGFR, KIT и ABL. При применении иматиниба у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО отмечается достоверное увеличение общей выживаемости и выживаемости без признаков заболевания.
Адъювантная терапия иматинибом у пациентов с ГИСО в течение 1 года снижает риск развития рецидивов на 89%, увеличивает выживаемость без признаков заболевания. Адъювантная терапия иматинибом у пациентов с ГИСО в течение З лет приводит к значительному увеличению общей выживаемости и выживаемости без признаков прогрессирования заболевания по сравнению с терапией в течение 1 года.
Показания к применению
Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме хронический миелоидный лейкоз (Ph+ ХМЛ) у детей и взрослых.
Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых.
Впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме острый лимфобластный лейкоз (Ph+ ОЛЛ) у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией.
Рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии.
Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов у взрослых пациентов.
Системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Кit мутации или неизвестным c-kit мутационным статусом.
Гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых пациентов с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGRF альфа-тирозинкиназой.
Неоперабельные и/или метастатические злокачественные ГИСО, позитивные по c-Кit (СD117), у взрослых пациентов.
Адъювантная терапия ГИСО, позитивных по c-Кit (СD117), у взрослых пациентов.
Неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к иматинибу или любому другому компоненту препарата.
Детский возраст (эффективность и безопасность не установлены):
до 1-го года у пациентов с Ph+ ОЛЛ;
до 2-х лет у пациентов с Ph+ ХМЛ;
до 18 лет по остальным показаниям.
Беременность и период грудного вскармливания.
С осторожностью:
Следует с осторожностью применять препарат Филахромин®:
у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени;
у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени;
у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности;
при проведении регулярной процедуры гемодиализа;
при одновременном применении с лекарственными средствами, ингибирующими изофермент СYРЗА4, сильными индукторами изофермента СYР3А4, лекарственными средствами, являющимися субстратами изофермента СYРЗА4;
при одновременном применении с парацетамолом, варфарином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Беременность и лактация
Контрацепция
Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать надежные методы контрацепции во время терапии препаратом Филахромин®. Надежными являются такие методы контроля рождаемости, при правильном и постоянном использовании которых частота возникновения беременности не превышает 1% в год.
Беременность
Применение препарата Филахромин® во время беременности противопоказано.
В исследованиях у животных отмечена репродуктивная токсичность иматиниба. Данные о применении иматиниба во время беременности отсутствуют. Имеются сообщения о случаях самопроизвольного прерывания беременности и врожденных пороках развития у детей пациенток, принимавших иматиниб во время беременности.
Грудное вскармливание
Как иматиниб, так и его активный метаболит могут выделяться с молоком человека. Отношение концентрации в молоке к концентрации в плазме крови для иматиниба и его метаболита составило 0,5 и 0,9 соответственно, что свидетельствует о большей концентрации метаболита в грудном молоке. Принимая во внимание суммированное количество метаболита и неизмененного иматиниба, а также учитывая максимальное суточное потребление молока грудным младенцем, ожидается, что полученная с молоком доза иматиниба будет низкой (около 10% от терапевтической дозы). Однако в связи с отсутствием данных во время терапии препаратом Филахромин® пациенткам следует отказаться от грудного вскармливания.
Влияние на фертильность
Исследований влияния иматиниба на фертильность и сперматогенез у мужчин не проводилось. Пациентам мужского пола, получающим иматиниб, по данному вопросу следует обратиться за консультацией к лечащему врачу.
Побочные действия
Профиль безопасности иматиниба хорошо изучен. Большинство пациентов при применении препарата могут испытывать те или иные нежелательные явления (НЯ).
Наиболее частыми НЯ (> 10 %), связанными с приемом препарата, являются: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь, слабость, боль в животе. Часто отмечаются периферические отеки преимущественно в периорбитальной области и отеки нижних конечностей. В основном эти НЯ легкие или умеренно выраженные.
Типы нежелательных явлений и частота их развития схожи при приеме иматиниба взрослыми и детьми с лейкозами.
Миелосупрессия, НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), отеки и сыпь могут возникать при применении иматиниба как по показанию ХМЛ, так и по поводу злокачественных ГИСО. Однако миелосупрессия чаще развивается у пациентов с ХМЛ, а у пациентов со злокачественными ГИСО чаще возникают желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения.
Другие нарушения со стороны ЖКТ, такие как обструкция ЖКТ, перфорация и изъязвление, чаще возникают при ГИСО. Другими серьезными НЯ при применении иматиниба могут быть гепатотоксичность, острая почечная недостаточность, гипофосфатемия, нарушения со стороны дыхательной системы, синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей. Возможна коррекция дозы иматиниба в зависимости от степени выраженности НЯ, вплоть до отмены препарата.
Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов. Частота возникновения нежелательных реакций оценивается следующим образом: возникающие «очень часто» — > 10%, «часто» — > 1 % и < 10%, «нечасто» — > 0,1 % и < 1%, «редко» — > 0,01 % и < 0,1%, «очень редко» — < 0,01%, включая отдельные сообщения, «частота неизвестна».
Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - простой герпес, опоясывающий герпес, пневмония1, инфекции верхних дыхательных путей, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис; редко - микоз; частота неизвестна - реактивация вирауса гепатита В.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко - синдром лизиса опухоли.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто - тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия; редко - гемолитическая анемия.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия; нечасто - гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гипонатриемия, гиперкальциемия, гипергликемия; редко - гиперкалиемия, гипомагниемия.
Нарушения психики: часто - бессонница; нечасто - депрессия, тревога, снижение либидо; редко - спутанность сознания.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль2; часто - головокружение, нарушение вкуса, парестезии, гипестезия; нечасто - мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушение памяти, ишиас, синдром "беспокойных" ног, тремор, геморрагический инсульт, отек мозга; редко - повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.
Нарушения со стороны органа зрения: часто - отек век, конъюнктивит, повышение слезоотделения, конъюнктивальные кровоизлияния, нечеткость (затуманенность) зрения, синдром "сухого глаза"; нечасто - раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, макулярный отек, кровоизлияния в склеру глаза, ретинальные кровоизлияния, блефарит; редко - катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва, кровоизлияния в стекловидное тело.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах, вертиго, снижение слуха.
Нарушения со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения, хроническая сердечная недостаточность3, отек легких, тахикардия; редко - аритмия, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, перикардит, тампонада сердца.
Нарушения со стороны сосудов: часто - "приливы"4, кровоизлияния4; нечасто - артериальная гипертензия, гематома, субдуральная гематома, похолодание конечностей, синдром Рейно, тромбоз/эмболия; редко - повышение артериального давления; очень редко - анафилактический шок.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - носовое кровотечение, одышка, кашель; нечасто - плевральный выпот5, боли в глотке или гортани, фарингит, острая дыхательная недостаточность10, интерстициальная пневмония; редко - плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочное кровоизлияние.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боль в животе6; часто - вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит; нечасто - изъязвление слизистой оболочки полости рта, стоматит, отрыжка, желудочно-кишечное кровотечение7, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит, кровотечения из опухоли ГИСО, некроз опухоли ГИСО, перфорация ЖКТ11; редко - колит, , паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление кишечника, дивертикулит, сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE- синдром).
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности "печеночных" ферментов; нечасто - желтуха, гепатит, гипербилирубинемия; редко - печеночная недостаточность9, некроз печени9.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - периорбитальные отеки, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто - отечность лица, кожный зуд, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто - пустулезная сыпь, петехии, повышенное потоотделение, крапивница, экхимоз, предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, пурпура, фолликулит, псориаз, буллезная сыпь, ладонно-подошвенная эритродизестезия; редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), ангионевротический отек, изменение цвета ногтей, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема, лихеноидный кератоз, красный плоский лишай; очень редко - токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна - лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - мышечные спазмы и судороги, костно-мышечная боль, включая миалгию, артралгию, боль в костях8; часто - припухание суставов; нечасто - скованность мышц и суставов; редко - мышечная слабость, артрит, аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз/миопатия; частота неизвестна - замедление роста у детей.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - боль в области почек, частое мочеиспускание, гематурия, острая почечная недостаточность.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - гинекомастия, увеличение молочных желез, боль в сосках, отек мошонки, эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла; очень редко - кровотечение из кисты желтого тела/яичника.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела; часто - слабость, повышение температуры тела, озноб, дрожь, анасарка, снижение массы тела; нечасто - общее недомогание, боль в груди.
Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы и концентрации креатинина в сыворотке крови; редко - повышение активности амилазы в плазме крови.
1 Пневмония наиболее часто отмечается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.
2 Головная боль наиболее часто отмечается у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.
3 Нежелательные явления со стороны сердца, включая хроническую сердечную недостаточность, чаще отмечаются у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе.
4 "Приливы" наиболее часто отмечаются у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО; кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечаются у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.
5 Плевральный выпот чаще отмечается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе.
6/7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечаются у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.
8 Мышечно-скелетные боли, включая миалгию, артралгию, боль в костях, чаще отмечаются у пациентов с ХМЛ по сравнению с пациентами с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.
9 Имеются данные об отдельных случаях развития печеночной недостаточности и некроза печени при применении иматиниба.
10 Имеются данные о случаях развития выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями при применении иматиниба.
11 Имеются данные о случаях развития перфораций ЖКТ с летальным исходом при применении иматиниба.
Описание отдельных нежелательных реакций
Угнетение кроветворения
Частота угнетения кроветворения и степень его выраженности максимальны в случае применения иматиниба в высоких дозах и зависят от стадии ХМЛ. В целом угнетение кроветворения на фоне применения иматиниба у пациентов с ХМЛ обратимо и в большинстве случаев не требует отмены терапии или уменьшения дозы иматиниба. Отмена терапии иматинибом требуется в небольшом числе случаев. Также отмечаются такие явления, как панцитопения, лимфопения и угнетение кроветворения.
Кровоизлияние/кровотечение
Наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями являются кровотечения из ЖКТ. Чаще всего они возникают у пациентов с поздними стадиями ХМЛ и у пациентов со злокачественными ГИСО, у которых они могут быть следствием основного заболевания (кровотечение из опухоли, обусловленное ее некрозом). Имеются отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром). У пациентов с ХМЛ, у которых угнетение кроветворения отмечалось до начала лечения, в ходе лечения нередко также могут отмечаться кровоизлияния в ЦНС или ЖКТ. У пациентов с лейкозами с острым развитием заболевания нередко могут возникать кровотечения/кровоизлияния, обусловленные тромбоцитопенией или тромбоцитопатией.
Отеки и задержка жидкости
Отеки являются частыми нежелательными реакциями иматиниба. Частота возникновения отеков у пациентов, получающих иматиниб по всем показаниям, составляет более 50%. Частота и степень выраженности отеков зависит от дозы и коррелирует с концентрацией иматиниба в плазме крови. Чаще всего возникают периорбитальные отеки, с несколько меньшей частотой - отеки нижних конечностей. Специфического лечения обычно не требуется. Сочетанные нежелательные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них могут быть квалифицированы как «задержка жидкости» и в некоторых случаях достигать степени серьезных (в том числе жизнеугрожающих).
У пациентов с отеками и задержкой жидкости сердечная недостаточность отмечается редко. У пациентов с поздними стадиями ХМЛ частота развития сердечной недостаточности выше, чем у пациентов других категорий, что можно объяснить их ослабленным состоянием в целом. Та же тенденция наблюдается в отношении почечной недостаточности у пациентов с отеками и задержкой жидкости.
Большинство пациентов с отеками и задержкой жидкости являются лицами пожилого возраста (> 65 лет).
Сыпь и тяжелые кожные нежелательные реакции
У пациентов, получающих иматиниб, может отмечаться генерализованная эритематозная, пятнисто-папулезная и зудящая сыпь, которая может разрешаться самостоятельно, несмотря на продолжение терапии иматинибом, а также зуд, не сопровождающийся сыпью; в ряде случаев может присутствовать эритродермия.
Сыпь отмечается примерно у трети всех пациентов, получающих иматиниб по всем показаниям. Часто сыпь сопровождается зудом и, как правило, проявляется в виде эритематозных, пятнисто-папулезных или эксфолиативных поражений на предплечье, туловище или лице или в виде генерализованной сыпи с системными проявлениями. В большинстве случаев при возникновении сыпи выраженность ее незначительна, лечения не требуется. Однако, в более редких тяжелых случаях, например, при синдроме Стивенса-Джонсона, мультиформной эритеме или лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) может потребоваться временная или полная отмена терапии иматинибом. Как правило, выраженность сыпи уменьшается после применения антигистаминных лекарственных средств и глюкокортикостероидов для местного применения. В некоторых случаях может возникнуть необходимость системной терапии глюкокортикостероидами.
Гепатотоксичность
Применение иматиниба может оказывать токсическое действие на печень. Нарушения биохимических показателей функции печени, как правило, заключаются в незначительном повышении активности аминотрансфераз и повышении концентрации билирубина в плазме крови. Токсическое действие на печень обычно проявляется в течение первых двух месяцев лечения, однако в ряде случаев оно может проявляться и спустя 6-12 месяцев после начала лечения. Как правило, после отмены иматиниба биохимические показатели функции печени нормализуются в течение 1-4 недель.
Имеются сообщения о случаях развития цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях сопровождавшихся летальным исходом.
Гипофосфатемия
При применении иматиниба по всем показаниям отмечается сравнительно частое уменьшение содержания фосфатов в плазме крови и развитие гипофосфатемии (вплоть до III и IV степени тяжести), однако причины и клиническая значимость данных явлений не установлена. Отмечается, что иматиниб ингибирует дифференцировку моноцитов в остеокласты у человека, что сопровождается уменьшением резорбтивной способности данных клеток. В остеокластах в присутствии иматиниба отмечено дозозависимое уменьшение количества лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа (receptor activator for nuclear factor Карра В, RANК-L). Продолжительное ингибирование остеокластической активности по принципу отрицательной обратной связи может привести к увеличению концентрации паратгормона. Клиническая значимость указанных результатов, выявленных в доклинических исследованиях, остается неясной, связь с возникновением НЯ со стороны скелета, таких как переломы костей, не выявлена.
Непроходимость, перфорация или язва желудка или кишечника
У пациентов, получающих иматиниб, может отмечаться изъязвление ЖКТ, которое в отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего действия иматиниба. Геморрагический некроз опухоли, а также непроходимость и перфорация ЖКТ чаще возникают у пациентов со злокачественными ГИСО. В случае метастазирующих ГИСО некроз опухоли может возникать на фоне опухолевого ответа, что в редких случаях ведет к перфорации. Непроходимость ЖКТ чаще всего возникает у пациентов со злокачественными ГИСО, у которых ее причиной могут служить метастазы или спаечный процесс в брюшной полости, возникшие в результате ранее проведенной операции на ЖКТ (в случае применения иматиниба в качестве средства адъювантной терапии).
Синдром лизиса опухоли
Причинно-следственная связь развития синдрома лизиса опухоли и применения иматиниба не может быть исключена, однако в некоторых случаях результаты исследований искажались применением одновременной медикаментозной терапии и другими независимыми факторами роста.
Задержка роста у детей
Может отмечаться влияние иматиниба на рост при применении у детей, особенно в препубертатном периоде. Причинно-следственная связь этого явления с лечением иматинибом не может быть исключена, несмотря на ограниченность данных в некоторых случаях задержки роста у детей с ХМЛ на фоне лечения иматинибом.
Нежелательные реакции со стороны дыхательной системы тяжелой степени тяжести
НЯ тяжелой степени тяжести (иногда сопровождающиеся летальным исходом) отмечаются на фоне приема иматиниба: острая дыхательная недостаточность, легочная гипертензия, интерстициальная болезнь легких и фиброз легких. Сопутствующая патология сердечно-сосудистой или дыхательной систем может усугублять тяжесть НЯ.
Данные лабораторных тестов
Гематологические явления
У пациентов с ХМЛ отмечается развитие цитопении, в особенности, нейтропении и тромбоцитопении с немного более высокой частотой развития при применении иматиниба в дозах ≥750 мг. Возникновение цитопении имеет четкую зависимость от стадии заболевания: частота случаев развития нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов < 1 х 109/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов < 50 х 109/л) III или IV степени тяжести в 4-6 раз выше в фазе бластного криза и фазе акселерации по сравнению с таковой у пациентов с ХМЛ в хронической фазе. У пациентов с вновь диагностированным ХМЛ в хронической фазе может отмечаться развитие нейтропении IV степени тяжести (абсолютное количество нейтрофилов < 0,5 х 109/л) и тромбоцитопении IV степени тяжести (количество тромбоцитов < 10 х 109/л). Средняя продолжительность эпизодов нейтропении и тромбоцитопении составляет от 2 до З недель и от З до 4 недель соответственно. Как правило, данные явления успешно корректируются уменьшением дозы или временной отменой терапии иматинибом, в редких случаях приводя к полной отмене иматиниба, Наиболее часто встречающимися проявлениями гематологической токсичности III и IV степени тяжести у детей с ХМЛ являются цитотоксичность, включая нейтропению, тромбоцитопению и анемию, которые наиболее часто развиваются в первые несколько месяцев терапии иматинибом.
У пациентов с нерезектабельными или метастатическими злокачественными ГИСО может отмечаться анемия III и IV степени тяжести, что может быть связано с желудочнокишечными или внутриопухолевыми кровотечениями. Также могут отмечаться нейтропения III и IV степени тяжести и тромбоцитопения III степени тяжести. У пациентов данной категории тромбоцитопении IV степени не отмечалось. Снижение количества лейкоцитов и нейтрофилов отмечается, как правило, в первые 6 недель терапии; в последующем данные показатели остаются стабильными.
Биохимические показатели
Может отмечаться увеличение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы III и IV степени тяжести и концентрации билирубина тяжелой степени тяжести, которые успешно корректируются уменьшением дозы или временной отменой терапии (средняя продолжительность данных эпизодов составляет 1 неделю). Зарегистрированы также случаи цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом.
Взаимодействие с лекарственными средствами
При одновременном применении препарата Филахромин® с лекарственными средствами, ингибирующими изофермент СYРЗА4 цитохрома Р450, например ингибиторами протеазы (индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир), противогрибковыми препаратами группы азолов (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол), некоторыми антибиотиками-макролидами (эритромицин, кларитромицин, телитромицин), возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови. Необходима осторожность при одновременном применении препарата Филахромин® с лекарственными средствами ингибиторами изоферментов СYРЗА4.
Одновременное применение лекарственных средств, являющихся индукторами изофермента СYРЗА4 (например, дексаметазона, рифампицина, противоэпилептических лекарственных средств: карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фенобарбитала, фосфенитоина, примидона, или препаратов зверобоя продырявленного), может привести к ускорению метаболизма иматиниба и, как следствие, уменьшению его концентрации в плазме крови и неэффективности терапии. Следует избегать одновременного применения иматиниба и сильных индукторов изофермента СYРЗА4.
При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Сmах и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования изофермента СYРЗА4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Филахромин® и лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента СУРЗА4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин). Иматиниб может увеличивать концентрации в плазме крови других лекарственных средств, метаболизирующихся изоферментом СYРЗА4 (триазоло-бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. статины).
Иматиниб in vitro также ингибирует изоферменты СYР2С9 и СYР2С19.
При одновременном применении иматиниба с варфарином наблюдается увеличение протромбинового времени. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и в конце терапии иматинибом, а также при изменении режима дозирования иматиниба. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть вопрос о применении низкомолекулярных гепаринов.
У пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную гормональную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его концентрации в плазме крови при одновременном применении с иматинибом.
Недостаточно изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и лекарственных средств для химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и химиотерапевтических лекарственных средств в связи с возможным увеличением риска развития лекарственных осложнений, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия и др.
Имеются сообщения о случаях развития поражения печени при одновременном применении иматиниба и аспарагиназы.
При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими лекарственными средствами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печеночной токсичности в виде увеличения активности «печеночных» трансаминаз и гипербилирубинемии. При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени.
In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует изофермент CYP3А4. При применении иматиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки вместе с метопрололом, субстратом изофермента CYP2D6, отмечается умеренное замедление метаболизма метопролола, сопровождающееся увеличением Сmах и AUC приблизительно на 21%. Учитывая умеренное усиление эффектов лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например, метопролола), при их одновременном применении с иматинибом, коррекции режима дозирования не требуется.
In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию ацетаминофена/парацетамола (константа ингибирования-Ki 58,5 мкм). Однако применение иматиниба (в дозе 400 мг в сутки в течение 8 суток) с ацетаминофеном/парацетамолом (однократный прием 1000 мг на 8-е сутки) у пациентов с ХМЛ не приводит к изменению фармакокинетики ацетаминофена/парацетамола. Фармакокинетика иматиниба не изменяется при однократном приеме ацетаминофена/парацетамола. Сведения о фармакокинетике или безопасности одновременного применения иматиниба в дозах > 400 мг/сутки с ацетаминофеном/парацетамолом или длительного одновременного применения ацетаминофена]парацетамола и иматиниба отсутствуют.
Способ применения и дозы
Филахромин® следует принимать внутрь, во время приема пищи, запивая полным стаканом воды, чтобы снизить риск развития желудочно-кишечных расстройств.
Пациентам, не имеющим возможности проглотить капсулу целиком, например детям, препарат Филахромин® ожно принимать в разведенном виде; содержимое капсул разводят водой или яблочным соком.
Дозы 400 и 600 мг в сутки следует принимать в 1 прием, суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема - по 400 мг утром и вечером.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
Следует проводить рутинный контроль ответа на терапию у пациентов с Ph+ хроническим миелоидным лейкозом как во время применения препарата, так и в случае изменения терапии, с целью выявления субоптимального ответа на лечение, потери ответа, недостаточной приверженности пациента к лечению (комплаентности) или возможного лекарственного взаимодействия. Коррекцию терапии следует проводить, основываясь на результатах мониторинга.
При ХМЛ рекомендуемая доза препарата Филахромин® зависит от фазы заболевания.
В хроническую фазу ХМЛ доза для взрослых составляет 400 мг в сутки; в фазу акселерации и при бластном кризе - 600 мг в сутки. Препарат следует принимать 1 раз в сутки.
При отсутствии выраженных нежелательных реакций и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы:
с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания;
с 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе.
Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после З месяцев терапии, цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.
Расчет режима дозирования у детей старше 2-х лет основывается на площади поверхности тела (мг/м2).
Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м2. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема - утром и вечером.
При Ph+ ОЛЛ рекомендуемая доза препарата Филахромин® составляет 600 мг/сутки.
Расчет режима дозирования у детей старше 1 года основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м2. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата рекомендуется принимать одномоментно.
У взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным Ph+ ОЛЛ рекомендованная доза составляет 600 мг/сутки.
При миелодиспластичеких/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза препарата Филахромин® составляет 400/сутки.
При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c-Кit мутации рекомендуемая доза препарата Филахромин® составляет 400/сутки.
При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400/сутки. При наличии аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназы, образующейся в результате слияния генов Fip likel и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных нежелательных реакций возможно повышение дозы до 400 мг/сутки.
При гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе у взрослых пациентов рекомендуемая доза препарата Филахромин® составляет 400 мг/сутки. У пациентов с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FlP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных нежелательных реакций возможно повышение дозы до 400 мг/сутки. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
При неоперабельных и/или метастатических злокачественных ГИСО рекомендуемая доза препарата Филахромин® составляет 400 мг/сутки. При отсутствии нежелательных реакций и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы препарата Филахромин® с 400 мг до 600 мг или до 800 мг.
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Филахромин® следует прекратить.
При применении препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов с ГИСО рекомендуемая доза составляет 400 мг/сутки. Минимальная продолжительность лечения составляет 3 года. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена.
При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза препарата Филахромин® составляет 800 мг/сутки.
Пациенты с нарушениями функции печени
Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, у пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести препарат Филахромин® следует применять в минимальной суточной дозе 400 мг. При развитии нежелательных токсических реакций дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести.
Пациенты с нарушениями функции почек
Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с нарушениями функции почек или у пациентов, которым требуется систематическое проведение гемодиализа, лечение препаратом Филахромин® следует начинать с минимальной эффективной дозы - 400 мг 1 раз в сутки, соблюдая осторожность.
При непереносимости иматиниба начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности - увеличена.
Пациенты пожилого и старшего возрастов
У пациентов пожилого и старшего возрастов не требуется коррекции режима дозирования препарата.
Коррекция режима дозирования при развитии негематологических нежелательных реакций препарата
При развитии любой серьезной негематологической нежелательной реакции, связанной с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения состояния. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшейся нежелательной реакции.
При увеличении концентрации билирубина и активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови в 3 и 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) соответственно лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5 х ВГН и активности «печеночных» трансаминаз до значения менее 2,5 х ВГН.
Терапию препаратом Филахромин® возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки; у детей — с 340 до 260 мг/м2 в сутки.
Коррекция режима дозирования при развитии серьезных нежелательных реакций со стороны системы кроветворения (тромбоцитопения, нейтропения тяжелой степени)
При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы в зависимости от степени выраженности этих нежелательных реакций.
Передозировка
Опыт применения иматиниба в дозах, превышающих терапевтические, ограничен. В клинической практике отмечались случаи передозировки иматиниба. В целом исход случаев передозировки был благоприятным (отмечалось улучшение состояния пациентов).
Антидот к иматинибу неизвестен. При передозировке рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия.
Передозировка у взрослых
При приеме иматиниба в дозе 1200-1600 мг в течение 1-10 суток наблюдались тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отеки, припухлость в основном лица, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.
При приеме иматиниба в дозе 1800-3200 мг (наибольшая доза составляла 3200 мг в сутки в течение 6-ти суток) отмечались слабость, миалгия, повышение концентраций креатинфосфокиназы и билирубина в плазме крови, желудочно-кишечная боль.
При применении иматиниба в дозе 6400 мг однократно у пациента развились тошнота, рвота, боль в животе, гипертермия, отек лица, снижение числа нейтрофилов и повышение активности трансаминаз печени.
При приеме иматиниба в дозе 8-10 мг однократно отмечались рвота и желудочнокишечная боль.
Передозировка у детей и подростков
При приеме иматиниба в дозе 400 мг однократно у 3-х летнего ребенка отмечались рвота, диарея и анорексия. В другом случае при приеме иматиниба в дозе 980 мг однократно у ребенка в возрасте 3-х лет наблюдались диарея и снижение числа лейкоцитов.
Меры предосторожности и особые указания
Лечение препаратом Филахромин® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми лекарственными средствами.
При обращении с препаратом Филахромин® следует избегать попадания его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка иматиниба. После растворения содержимого капсулы следует немедленно вымыть руки.
Дети и подростки
Опыт лечения иматинибом детей с ХМЛ младше 2-х лет ограничен, опыт применения иматиниба у детей с ОЛЛ младше одного года ограничен, опыт применения иматиниба по другим показаниям ограничен у пациентов младше 18 лет. Долгосрочные эффекты длительного воздействия иматиниба на рост у детей неизвестны, но так как имеются сообщения о случаях задержки роста, рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, получающих препарат Филахромин.
Задержка жидкости
В связи с тем, что при применении иматиниба в 1-2% случаев отмечается выраженная задержка жидкости, рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. В случае неожиданного быстрого увеличения массы тела следует провести обследование пациента и при необходимости временно прекратить терапию препаратом Филахромин® и/или начать применение диуретиков. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы. В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом. Имеется сообщение о смерти пациента с бластным кризом и комплексной симптоматикой: плевральным выпотом, застойной сердечной и почечной недостаточностью, при применении иматиниба.
Контроль лабораторных показателей
При применении иматиниба отмечается развитие нейтропении или тромбоцитопении, однако эти явления имеют четкую связь со стадией заболевания, частота их возникновения у пациентов с ХМЛ в фазе бластного криза или фазе акселерации выше, чем у пациентов с ХМЛ в хронической фазе. Возможно возникновение необходимости во временном приостановлении терапии или уменьшении дозы препарата Филахромино.
Функция печени
При применении препарата Филахромин® рекомендуется регулярно проводить клинические анализы крови и осуществлять контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).
Нарушения функции почек
Иматиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительной степени. Клиренс креатинина снижается с возрастом, при этом возраст не имеет значимого влияния на фармакокинетические показатели иматиниба. У пациентов с нарушениями функции почек экспозиция иматиниба в плазме крови выше по сравнению с пациентами без таковых нарушений, что возможно связано с увеличением концентрации кислых альфгликопротеинов (основных белков плазмы крови, связывающихся с иматинибом). Не отмечено корреляции экспозиции иматиниба и степени нарушений функции почек у пациентов с нарушениями функции почек от легкой (клиренс креатинина 40-59 мл/мин) до тяжелой (клиренс креатинина < 20 мл/мин) степени тяжести. Тем не менее, при непереносимости у пациентов данной категории начальную дозу иматиниба следует снизить.
Гипотиреоз
Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения иматиниба у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона у данной категории пациентов.
Пациенты заболеваниями сердечно-сосудистой системы и почечной недостаточностью
Следует обеспечить тщательное наблюдение пациентов с заболеваниями сердечнососудистой системы, факторами риска развития сердечной недостаточности, а также пациентов с почечной недостаточностью в анамнезе. При выявлении признаков или симптомов, указывающих на данные состояния, следует провести оценку состояния пациента и начать соответствующее лечение. У пациентов с синдромом гиперэозинофилии и эозинофильной инфильтрацией миокарда в начале терапии иматинибом могут отмечаться развитие кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности (связанные с дегрануляцией эозинофилов), которые купируются после добавления к терапии системных глюкокортикостероидов, а также мероприятиями, направленными на поддержание кровообращения, и временной отменой препарата Филахромин®.
У пациентов с МДС/МПЗ и высоким количеством эозинофилов следует проводить электрокардиографическое исследование и определять концентрацию кардиоспецифичного тропонина в плазме крови. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных глюкокортикостероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом.
Кровотечения из органов ЖКТ
У пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО могут отмечаться кровотечения различной локализации, желудочно-кишечные кровотечения и кровотечения из опухолевых очагов. Могут наблюдаться кровотечения как из органов брюшной полости, так и печени в зависимости от локализации опухолевых очагов. Кроме того, имеются отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром), редкой причине желудочно-кишечного кровотечения, зарегистрированных у пациентов с ХМЛ и ОЛЛ и другими заболеваниями.
Необходимо контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными ГИСО (боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения, запор и др.) в начале и на всем протяжении терапии иматинибом. В случае необходимости следует рассмотреть возможность отмены терапии иматинибом.
Синдром лизиса опухоли
Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед применением препарата Филахромин® следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышение концентрации мочевой кислоты.
Реактивация вируса гепатита В
У пациентов, являющихся носителями вируса гепатита В, возможна реактивация данного вируса после терапии препаратами ингибиторами BCR-ABL тирозинкиназы, такими как иматиниб. В некоторых случаях при применении лекарственных средств данного класса отмечено развитие острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, приводящих к трансплантации печени или летальному исходу.
Перед началом терапии препаратом Филахромин® всех пациентов следует обследовать на наличие вируса гепатита В. Следует также провести обследование пациентов, получающих терапию иматинибом в настоящее время, на наличие инфицирования вирусом гепатита В с целью выявления носителей данного возбудителя. При получении положительного результата серологического тестирования (в т.ч. при активном инфекционном процессе) следует провести консультацию пациента у гепатолога и специалиста по лечению вирусного гепатита В, как и в случае перед началом терапии иматинибом, так и пациентов, получающих терапию иматинибом в настоящее время. Состояние пациента, являющегося носителем вируса гепатита В, при необходимости лечения иматинибом следует тщательно контролировать на предмет развития признаков и симптомов активного инфекционного процесса как во время терапии иматинибом, так и в течение нескольких месяцев после ее окончания.
Некоторые нежелательные реакции иматиниба, такие как головокружение и нечеткость (затуманивание) зрения, могут отрицательно влиять на способность управлять транспортными средствами и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этим пациентам, получающим препарат Филахромин®, следует проявлять повышенное внимание и осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении потенциально опасных видов деятельности. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Хранить при температуре не выше 25 °С
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Отзывы
Оставить отзыв